肺胞II型上皮細胞の内因性機能異常を起点とする肺線維化機序の分子生物学的研究

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590916
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 瀬戸口 靖弘 東京医科大学, 医学部, 教授 (90206649)
• 研究分担者: 坪井 良治 東京医科大学, 医学部, 教授 (70221421)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 肺線維化 / 肺胞II型上皮細胞 / 間質性肺炎 / surfactant / SP-C / アポトーシス小胞体 / 遺伝子変異

研究概要

1. 本邦に於ける間質性肺炎でこれまで報告のない新たなSP-C(サーファクタント蛋白C)遺伝子変異を6箇所同定した。
SP-C遺伝子変異は、成人発症間質性肺炎に比し新生児、乳児の間質性肺炎で有意に高率であった。本邦の変異の位置は、欧米と異なりexon2からexon3に多いという特徴を示した。
2. 野生型並びに変異SP-C蛋白の細胞内動態と発現細胞への影響の分子生物学的比較解析のために特徴的な遺伝子変異を2箇所(exon2の部分とexon4欠失)を選んでinsertional mutagenesis法によりプラスミド発現ベクターを作成。遺伝子導入による変異SP-C前駆蛋白の細胞内動態の比較解析では、SP-C前駆蛋白の変異部分により細胞内蓄積部位が異なり、遺伝子発現機能解析に於いても細胞の機能上も影響が異なる事を明らかにした。
3. 結論 SP-C遺伝子変異部位が欧米と異なることを考えると民族的な背景によることも考えられ、遺伝子変異部位により影響された細胞機能も異なることから臨床的に薬剤性間質性肺炎等が欧米に比し本邦に多いということにも関連するのではないかという興味ある結論が導きだされた。更に、SP-C発現細胞である肺胞II型上皮細胞の機能異常による間質性肺炎発症という病因論学的に新しいパラダイムの構築につながることが期待された。

研究成果

• [雑誌論文] The Frequency of Mutations in the Surfactant Protein C Gene (SFTPC) Is Much Higher in Pediatric Interstitial Lung Disease (PILD) Than Either Adult-Onset Familial or Sporadic (2009)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi Y., Tamaoki F, Nakai,M, Kono,Y
  • 雑誌名: Interstitial Pneumonia Am J Crit Care Med A2170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lentiviral Vector-Mediated Gene Transfer to Human Hair Follicles (2009)
  • 著者名/発表者名: Sriwiriyanont P, Hachiya A, Pickens WL, Moriwaki S, Ohuchi A, Kitahara T, Takema Y, Kitzmiller WJ, Visscher MO, Bello A, Tsuboi R, Kobinger GP
  • 雑誌名: J Invest Dermatol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stem cell factor-KIT signalling plays a pivotal role in regulating pigmentation in mammalian hair (2009)
  • 著者名/発表者名: Hachiya A, Sriwiriyanont P, Kobayashi T, Nagasawa A, Yoshida H, Ohuchi A, Kitahara T, Visscher MO, Takema Y, Tsuboi R, Boissy RE
  • 雑誌名: J athol 218 ページ: 30-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanistic effects of long-term ultraviolet B irradiation induce epidermal and dermal changes in human skin xenografts (2009)
  • 著者名/発表者名: 17. Hachiya A, Sriwiriyanont P, Fujimura T, Ohuchi A, Kitahara T, Takema Y, Kitzmiller WJ, Visscher MO, Tsuboi R, Boissy RE
  • 雑誌名: Am J Pathol 174 ページ: 401-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermotropic skin metastasis from gastric cancer : immunohistochemical analysis using cytokeratins (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Yamamoto T, Oyama K, Nagai T, Tsuboi R
  • 雑誌名: Clin Exp Dermatol 34 ページ: 406-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressive efficacy of roxithromycin against human peripheral-blood mononuclear cells stimulated with hemolytic streptococci superantigen (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamogawa S, Kagami K, Maeda M, Arai K, Okubo Y, Tsuboi R, Hirano T
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 602 ページ: 439-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] 瀬戸口靖弘 ハイドロキシクロロキンにて治療を行った肺胞サーファクタント遺伝子異常を伴う間質性肺炎の1 例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋寛吉, 木苗優子, 白井眞美, 本郷輝明
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 113 ページ: 118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased galectin-9 expression in alveolar macrophages in interstitial lung disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo M, Setoguchi Y, Kobayashi Y,Kanagasaki S, Ohyashiki K, Tamaya T
  • 雑誌名: J Tokyo Medical University 66 ページ: 513-521
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Patients With Bepridil-Induced Interstitial Pneumonia (2008)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Takata Y, Fukasawa S, Sakota K, Abe T, Goseki Y, Setoguchi Y, Chikamori T, Yamashina A
  • 雑誌名: Circ J
  • 査読あり
• [雑誌論文] 臨床遺伝子学'08 呼吸器系疾患の遺伝子学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口靖弘
  • 雑誌名: 最新医学 63 ページ: 1827-1836
• [雑誌論文] 間質性肺炎とSP-C 遺伝子異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口靖弘
  • 雑誌名: 呼吸 27 ページ: 873-879
• [雑誌論文] 遺伝子異常と肺疾患 21 世紀ゲノム医学に向けて (2008)
  • 著者名/発表者名: 貫和敏博, 瀬戸口靖弘, 瀬山邦明, 萩原弘一
  • 雑誌名: 呼吸 27 ページ: 859-868
• [雑誌論文] bepridil 投与中に認められた間質性肺炎の2 症例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 渡辺雅貴, 深澤伸也, 迫田邦裕, 五関善成, 近森大志郎, 山科章, 阿部哲也, 瀬戸口靖弘
  • 雑誌名: Circulation Journal 72 ページ: 941
  • 査読あり
• [雑誌論文] 胸腺原発のMALT リンパ腫 (2008)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口靖弘, 河野雄太, 岸本佳子, 小松広彦, 大久保仁嗣, 臼田実男, 稲垣佳典,松林純, 木村之彦
  • 雑誌名: 東京医科大学雑誌 66 ページ: 584-594
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hair growth stimulatory effect by a combination of 5-aminolevulinic acid and iron ion (2008)
  • 著者名/発表者名: Morokuma Y, Yamazaki M, Maeda T, Yoshino I, Ishizuka M, Tanaka T, Ito Y, Tsuboi R
  • 雑誌名: Int J Dermatol 47 ページ: 1298-303
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro antifungal activities of luliconazole, a new topical imidazole (2008)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Nanjoh Y, Makimura K, Tsuboi R
  • 雑誌名: Med Mycol 29 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-p200 pemphigoid associated with annular pustular psoriasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyakura T, Yamamoto T, Tashiro A, Okubo Y, Oyama B, Ishii N, Hashimoto T,Tsuboi R
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 18 ページ: 481-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acne Study Group. Evaluation of the newly established acne severity classification among Japanese and Korean dermatologists (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayashi N, Suh DH, Akamatsu H, Kawashima M
  • 雑誌名: J Dermatol 35 ページ: 261-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis of Malassezia microflora in seborrheic dermatitis patients : comparison with other diseases and healthy subjects (2008)
  • 著者名/発表者名: Tajima M, Sugita T, Nishikawa A, Tsuboi R
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 128 ページ: 345-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous regression of pulmonary infiltration of adult T-cell leukemia/ lymphoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Jankipersadsing V, Tauchi T, Ohyashiki K, Tanaka Y, Setoguchi Y, Mukai K
  • 雑誌名: Int J Hematol 86 ページ: 207
  • 査読あり
• [雑誌論文] 間質性肺炎とサーファクタント (2007)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口靖弘
  • 雑誌名: 内科 99 ページ: 292-298
• [雑誌論文] Smad ノックアウトマウス分子呼吸器病 (2007)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口靖弘
  • 雑誌名: 10 ページ: 176-182
• [雑誌論文] SP-C遺伝子変異を伴った小児間質性肺炎 (2007)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口靖弘 後藤幹生
  • 雑誌名: 分子呼吸器病 11 ページ: 61-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] 間質性肺疾患におけるガレクチン-9 の発現解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大久保仁嗣, 大屋敷一馬, 瀬戸口靖弘
  • 雑誌名: 東京医科大学雑誌 65 ページ: 472
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antisense oligonucleotide targeting fibroblast growth factor receptor (FGFR)-1 stimulates cellular activity of hair follicles in an in vitro organ culture system (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi R, Yamazaki M, Matsuda Y, Uchida K, Ueki R, Ogawa H
  • 雑誌名: Int J Dermatol 46 ページ: 259-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene transfer in human skin with different pseudotyped HIV-based vectors (2007)
  • 著者名/発表者名: Hachiya A, Sriwiriyanont P, Patel A, Saito N, Ohuchi A, Kitahara T, Takema Y,Tsuboi R, Boissy RE, Visscher MO, Wilson JM, Kobinger GP
  • 雑誌名: Gene Ther 14 ページ: 648-56
  • 査読あり
• [学会発表] Surfactant protein C gene mutation associated interstitial pneumonia (2009)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi Y
  • 学会等名: Sakura Lung Conference
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] The Frequency of Mutations in the Surfactant Protein C Gene (SFTPC) Is Much Higher in Pediatric Interstitial Lung Disease (PILD) Than Either Adult-Onset Familial or Sporadic Interstitial Pneumonia American (2009)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi Y., Tamaoki F, Nakai,M, Kono, Y
  • 学会等名: Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2009-05-07
• [学会発表] Clinico-Pathological Consequences of Nnovel Mutations in The Surfactant Protein C Gene(SFTPC)in Japanese Patients with Interstitial Pneumonia (IP) (2008)
  • 著者名/発表者名: Michiko Nakai, Yuta Kono, Tetsuya Abe, Norihiro Sugiyama, Yasuhiro Setoguchi
  • 学会等名: English Mini symposium 48th JRS Meeting
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2008-07-05
• [学会発表] Yasuhiro Setoguchi Nonspecific Interstitial Pneumonia and Alveolar Proteinosis Trafficking Resulting From A Novel Mutation in The Surfactant Protein C Gene(SFTPC) (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukami Tamaoki, Yuta Kono
  • 学会等名: English Mini symposium 48th JRS Meeting
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2008-07-05
• [学会発表] Clinico-Pathological Consequences of Nnovel Mutations in The Surfactant Protein C Gene(SFTPC)in Japanese Patients with Interstitial Pneumonia (IP) (2008)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi Y. Kono Y, Sugiyama S
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: Toronto
  • 年月日: 2008-05-21
• [学会発表] Identification of novel mutation in the surfactant protein C gene and ABC-A3 gene in patients with familial interstitial pneumonia or sporadic interstitial pneumonia (2007)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi Y. Kohno Y, Abe T, Hattori N
  • 学会等名: Am J Respir Crit Care Med(175 : A148)
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] Identification and the clinical consequences of novel mutations of surfactant protein C and ABCA3 gene in patients with interstitial pneumonia RLDC (2007)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi Y
  • 発表場所: Rare Lung Disease Consortium
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] Vascalar Eondothelial Growth Factor (UEGF) MAY Play a Role in Developing Airflow (2007)
  • 著者名/発表者名: Kano Y, Setoguchi Y
  • 学会等名: Limitation in Sarcoidosis 12th congress of the APSR
  • 年月日: 2007-12-30
• [学会発表] Impulse Oscillometry System (IOS) May Be a Promising Tool to Evaluate the Clinical Course of Respiratory (2007)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Setoguchi Y
  • 学会等名: Function in Bronchiolitis Obliterans (BO) APSR 2007 CONGRESS
  • 発表場所: Gold Coast
  • 年月日: 2007-10-21
• [学会発表] Identification and the clinical consequences of novel mutations of surfactant protein C and ABCA3 gene in patients with interstitial pneumonia (2007)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi Y
  • 学会等名: APSR 2007 CONGRESS
  • 発表場所: Gold Coast
  • 年月日: 2007-10-21
• [図書] 呼吸器症候群(第2 版) その他の呼吸器疾患を含めて】 腫瘍性疾患 間葉系(原発性)腫瘍平滑筋腫、平滑筋肉腫 日本臨床(0047-1852) (2009)
  • 著者名/発表者名: 中井美智子, 瀬戸口靖弘
  • 総ページ数: pp144-146
  • 出版者: 別冊呼吸器症候群III
• [図書] 呼吸器系(成人から老年)からだの年齢辞典 (2008)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口靖弘
  • 総ページ数: pp501
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 心不全 COPD のすべて (2008)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口靖弘
  • 総ページ数: pp325
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 呼吸器症候群(第2版) その他の呼吸器疾患を含めて】 びまん性肺疾患 間質性肺炎Hermansky-Pudlak 症候群日本臨床 (2008)
  • 著者名/発表者名: 河野雄太, 瀬戸口靖弘
  • 総ページ数: pp355-359
  • 出版者: 別冊呼吸器症候群I