研究課題
Asymmetric dimethyarginine(ADMA)は内因性nitric oxide synthase(NOS)の阻害物質であり、ADMAは心血管系疾患のリスクファクターとして注目されている。ADMAは(Dimethylarginine dimethylaminohydrolase(DDAH)により代謝される。慢性腎不全では血中ADMAの増加が認められ、NOの産生を抑制し、腎血流量の減少、血圧上昇、腎障害進展の原因となっている。われわれはDDAHにはDDAH IとDDAH IIの2つのisoformが存在する。DDAHのisoformsの血管内皮、平滑筋における役割の違いを明らかにするべく、Georgetown大学Wilcos CS教授にisRNAでDDAH I, DDAH IIをそれぞれ個別に遺伝子発現を抑制したラットの組織の提供をうけて検討した。腎皮質ではDDAH IがDDAH IIより発現が多く、DDAH I isRNAにより血中ADMA濃度が増加したが、DDAH II siRNAは血中ADMAには影響しなかった。一方、血管内皮および平滑筋には主にDDAH IIが発現し、DDAH IIのsiRNAにより血管拡張反応が抑制された。腎臓ではDDAH Iは近位尿細管に、DDAH IIはmacula densa,遠位尿細管、血管平滑筋、内皮の存在することを明らかにした。また,糖尿病性腎症ではDDAE Iが減少し,血中ADMAが増加することを示した。Ahgiotensin receptor blockerのtelmisartanはDDAH Iを増加し,ADMAを抑制しNO bioavailabilityを改善した。DDAH発現増強によりADMA濃度を減少し、腎血流量の増加、腎保護に働くと考え、DDAH発現調節が糖尿病性腎症の治療戦略になりうる。
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