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腎不全の病態進行とともにKlotho蛋白が低下していること、Klotho蛋白の過剰発現によりミトコンドリア機能障害を低減し腎保護的に働くこと、の2点を明らかにした。
1.慢性腎機能障害に伴う、klotho遺伝子発現量の検証
ネフローゼ自然発症ICGNマウスのklotho遺伝子発現は10週、20週、30週、40週と経時的に腎での遺伝子発現料は低下していた。これは、病理組織学的変化(糸球体障害、尿細管障害)、生理学的指標(蛋白尿・アルブミン尿量、血清クレアチニン値、血清尿素窒素値)と相関していた。
2.Klotho蛋白過剰発現による腎不全病変への影響の検討
klotho遺伝子過剰発現(KL-TG)マウスは、通常マウスに比較し、平均寿命および最大寿命の有意な延長を認めるが、慢性腎障害に対するKlotho蛋白の役割は依然不明であった。我々はKL-TGマウスとICGNマウスを交配し、klotho遺伝子過剰発現のICGNマウスを作成した。Litter mateのICGNマウスに比較し、ICGN/KL-TGマウスでは、40週時点での有意な生存率の延長が認められた。腎の病理組織学的変化(糸球体障害、尿細管障害)も軽減していた。ICGN/KL-TGマウスでは、酸化ストレスが軽減し、ICGNマウスで認められたミトコンドリア機能の低下が軽減していた。
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