シヌクレイノパチーに於ける神経細胞死の機序:細胞モデルに於ける検討

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590978
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 武田 篤 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (70261534)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: シヌクレイノパチー / パーキンソン病 / 多系統萎縮症 / 神経細胞死 / 神経変性

研究概要

野生型αシヌクレインと129番のセリン(S129)をアラニンで置換し同部位のリン酸化をブロックした変異(S129A)体を培養細胞(SH-SY5Y)に導入し過剰発現させる細胞モデルを作成しロテノンを低濃度長期間曝露後、αシヌクレイン凝集体形成や細胞死との関連を検討した。その結果、ミトコンドリアの膜電位障害に先行して著明な小胞体ストレスの誘導が認められることが明らかとなり、αシヌクレインを介した細胞死には129Sのリン酸化が必要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Functional imaging studies of hyposmia in Parkinson's disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda A., Saito N., Baba T., Kikuchi A., Sugeno N., Kobayashi M., Hasegawa T., Itoyama Y.
  • 雑誌名: J.Neurol.Sci. 289 ページ: 36-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo visualization of α-synuclein deposition by carbon-11-labeled 2-(2-[2-dimethylaminothiazol-5-yl]ethenyl)-6-(2-[fluoro] ethoxy)benzoxazole positron emission tomography in multiple system atrophy (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A., Takeda A., Okamura N., Tashiro M., Hasegawa T., Furumoto S., Kobayashi M., Sugeno N., Baba T., Miki Y., Mori F., Wakabayashi K., Funaki Y., Iwata R., Takahashi S., Fukuda H., Arai H., Kudo Y., Yanai K, Itoyama Y.
  • 雑誌名: Brain (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] CSF protein biomarkers for proximal axonal damage improve prognostic accuracy in the acute phase of Guillain-Barre Syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Petzold A., Brettschneider J., Jin K., Keir G., Murray N.M.F., Hirsch N.P., Itoyama Y., Reilly M.M., Takeda A., Tumani H.
  • 雑誌名: Muscle Nerve 40 ページ: 42-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] Narcolepsy as an initial manifestation of neuromyelitis optica with antiaquaporin-4 antibody (2009)
  • 著者名/発表者名: Baba T., Nakashima I., Kanbayashi T., Konno M., Takahashi T., Fujihara K., Misu T., Takeda A., Shiga Y., Ogawa H., Itoyama Y.
  • 雑誌名: J.Neurol. 256 ページ: 287-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Do parkinsonian patients have trouble telling lies? : The neurobiological basis of deceptive behavior (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe N., Fujii T., Hirayama K., Takeda A., Hosokai Y., Ishioka T., Nishio Y., Suzuki K., Itoyama Y., Takahashi S., Fukuda H., Mori E.
  • 雑誌名: Brain 132 ページ: 1386-1395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct patterns of regional cerebral glucose metabolism in Parkinson's disease with and without mild cognitive impairment (2009)
  • 著者名/発表者名: Hosokai Y., Nishio Y., Hirayama K., Takeda A., Ishioka T., Sawada Y., Suzuki K., Itoyama Y., Takahashi S., Fukuda H., Mori E.
  • 雑誌名: Mov.Disord. 24 ページ: 854-862
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectopic localization of FOXO3a protein in Lewy bodies in Lewy body dementia and Parkinson's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Su B., Liu H., Wang X., Chen SG., Siedlak SL., Kondo E., Choi R., Takeda A., Castellani RJ., Perry G., Smith MA., Zhu X., Lee HG.
  • 雑誌名: Mol.Neurodeg. 4 ページ: 32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies common variants at four loci as genetic risk factors for Parkinson's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Satake W., Nakabayashi Y., Mizuta I., Hirota Y., Ito C., Kubo M., Kawaguchi T., Tsunoda T., Watanabe M., Takeda A., Tomiyama H., Nakashima K., Hasegawa K., Obata F., Yoshikawa T., Kawakami H., Sakoda S., Yamamoto M., Hattori N., Murata M., Nakamura Y., Toda T.
  • 雑誌名: Nature Genet. 41 ページ: 1303-1307
  • 査読あり
• [雑誌論文] PARK9-linked parkinsonism in Eastern Asia : Mutation detection in ATP13A2 and clinical phenotype (2008)
  • 著者名/発表者名: Ning YP, Kanai K., Tomiyama H., Li Y, Funayama M., Yoshino H, Sato S., Asahina M., Kuwabara S, Takeda A., Hattori T., Mizuno Y., Hattori N.
  • 雑誌名: Neurology 70 ページ: 1491-1493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ser129 phosphorylation of α-synuclein induces unfolded protein response mediated cell death (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugeno N., Takeda A., Hasegawa T., Kobayashi M., Kikuchi A., Mori F., Wakabayashi K., Itoyama Y.
  • 雑誌名: J.Biol Chem. 283: ページ: 23179-23188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleic acid oxidation in Alzheimer disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Moreira PI., Nunomura A., Nakamura M., Takeda A., Shenk JC., Aliev G., Smith MA., Perry G.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 44 ページ: 1493-505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sublethal RNA oxidation as a mechanism for neurodegenerative disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Castellani RJ., Nunomura A., Rolston RK., Moreira PI., Takeda A., Perry G., Smith MA.
  • 雑誌名: Int.J.Mol.Sci. 9 ページ: 789-806
  • 査読あり
• [学会発表] レビー小体がなければパーキンソン病とはいえない・Yes (2009)
  • 著者名/発表者名: 武田篤
  • 学会等名: 第3回MDSJ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20091008-20091010
• [学会発表] Changes in brain metabolism and dysphagia in Parkinson's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A., Takeda A., Baba, T. Sugeno N., Kobayashi M., Hasegawa T., Mori E., Itoyama Y.
  • 学会等名: 13th International congress of Parkinson's disease and movement disorders
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 20090608-20090611
• [学会発表] Cytoprotective effects of extracellular dopamine under the dopamine overproduction (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugeno N., Kobayashi M., Hasegawa T., Takeda A., Kikuchi A., Baba T., Itoyama Y.
  • 学会等名: 13th International congress of Parkinson's disease and movement disorders
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 20090608-20090611
• [学会発表] Changes in brain metabolism and hyposmia in Parkinson's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Baba T., Takeda A., Kikuchi A., Sugeno N., Kobayashi M., Hasegawa T., Hirayama K., Mori E., Itoyama Y.
  • 学会等名: 13th International congress of Parkinson's disease and movement disorders
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 20090608-20090611
• [学会発表] パーキンソン病の病態 : 運動症候と非運動症候、シンポジウム「パーキンソン病の病因・診断・治療研究の進歩」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 武田篤
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20090520-20090522
• [学会発表] 痙性斜頚患者における脳代謝の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 菊池昭夫, 武田篤, 馬場徹, 菅野直人, 小林理子, 長谷川隆文, 田代学, 四月朔日聖一, 伊藤正敏, 関和則, 糸山泰人
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20090520-20090522
• [学会発表] パーキンソン病におけるαSYN自己抗体の存在およびオリゴマークリアランスへの関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文, 武田篤, 菊池昭夫, 菅野直人, 小林理子, 馬場徹, 糸山泰人
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20090520-20090522
• [学会発表] チロシン水酸化酵素発現細胞における細胞死 (2009)
  • 著者名/発表者名: 菅野直人, 小林理子, 武田篤, 長谷川隆文, 菊池昭夫, 馬場徹, 糸山泰人
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20090520-20090522
• [学会発表] GCI形成過程における Tubulin polymerization promoting protein の機能的役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小林理子, 長谷川隆文, 武田篤, 菅野直人, 菊池昭夫, 馬場徹, 糸山泰人
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20090520-20090522
• [学会発表] パーキンソン病患者における嗅覚障害の神経基盤の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 馬場徹, 菅野直人, 小林理子, 菊池昭夫, 長谷川隆文, 武田篤, 糸山泰人, 平山一美, 森悦朗
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20090520-20090522
• [学会発表] 嗅覚異常、シンポジウム「パーキンソン病の診断をめぐる新機軸」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 武田篤
  • 学会等名: 第62回日本自律神経学会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] Dopamine Dysregulation Syndrome、シンポジウム「PD・DLBの認知・行動障害」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 武田篤
  • 学会等名: 第14回日本精神神経医学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-11-05
• [学会発表] PET and fMRI of Olfaction in PD (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeda A.
  • 学会等名: 6th International Congress on mental dysfunctions & other non-motor features in Parkinson's disease
  • 発表場所: Dresden, Germany
  • 年月日: 20081016-20081019
• [学会発表] Lewy 小体は善玉である・YES (2008)
  • 著者名/発表者名: 武田篤
  • 学会等名: 第2回MDSJ
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20081002-20081004
• [学会発表] Hyposomnia in Parkinson's disease is associated with changes in cortical metabolism (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeda A., Kikuchi A., Sugeno N., Kobayashi M., Hirayama K., Mori E., Itoyama Y.
  • 学会等名: 12th International congress of Parkinson's disease and movement disorders
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20080623-20080626
• [学会発表] Ser129 phosphorylation of α-synuclein induces unfolded protein response mediated cell death (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugeno N., Takeda A., Hasegawa T., Kobayashi M., Kikuchi A., Itoyama Y.
  • 学会等名: 12th International congress of Parkinson's disease and movement disorders
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20080623-20080626
• [学会発表] パーキンソン病の錯綜図認知障害と脳代謝 (2008)
  • 著者名/発表者名: 平山和美, 石岡俊之, 武田篤, 細貝良行, 鈴木匡子, 西尾憲之, 糸山泰人, 福田寛, 森悦朗
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080515-20080517
• [学会発表] パーキンソン病患者における嗅覚低下と脳代謝の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 武田篤, 菊池昭夫, 菅野直人, 小林理子, 平山和美, 森悦朗, 糸山泰人
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080515-20080517
• [学会発表] 軽度認知障害を有するパーキンソン病患者における大脳局所灰白質量減少 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西尾憲之, 武田篤, 平山和美, 鈴木匡子, 細貝良行, 石岡俊之, 糸山泰人, 森悦朗
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080515-20080517
• [学会発表] パーキンソン病感受性遺伝子の同定-FGF20と新規感受性遺伝子- (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐竹渉, 水田依久子, 渡邉雅彦, 武田篤, 長谷川一子, 中島健二, 佐古田三郎, 山本光利, 服部信孝, 村田美穂, 戸田達史
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080515-20080517
• [学会発表] パーキンソン病感受性遺伝子の同定および統計学的相互作用解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 水田依久子, 佐竹渉, 角田達彦, 渡邉雅彦, 武田篤, 長谷川一子, 中島健二, 山本光利, 服部信孝, 村田美穂, 戸田達史
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080515-20080517
• [学会発表] ドパミン過剰産生細胞を用いた細胞死メカニズムの検討 : 酸化的ストレスとの関連 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林理子, 菅野直人, 武田篤, 菊池昭夫, 糸山泰人
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080515-20080517
• [学会発表] αシヌクレインリン酸化によって誘導される細胞死は小胞体ストレスを介する (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅野直人, 武田篤, 小林理子, 菊池昭夫, 長谷川隆文, 糸山泰人
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080515-20080517
• [学会発表] パーキンソン病患者における嚥下障害と脳代謝の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 菊池昭夫, 武田篤, 菅野直人, 小林理子, 長谷川隆文, 細貝良行, 石岡俊之, 西尾憲之, 岡田和枝, 平山和美, 鈴木匡子, 森悦朗, 金田朋洋, 高橋昭喜, 福田寛, 糸山泰人
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080515-20080517
• [学会発表] パーキンソン病の病態 : 分子生物学から分かったこと. シンポジウム「パーキンソン病の臨床、基礎の最前線」 (2008)
  • 著者名/発表者名: 武田篤
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080515-20080517
• [学会発表] Wearing-off の機序とその評価、イブニングセミナー「PD治療におけるL-dopa療法を再考する」 (2008)
  • 著者名/発表者名: 武田篤
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080515-20080517