| 研究概要 |
1)アミロイド蓄積過程におけるタウ蛋白蓄積-神経原線維変化形成過程の研究基盤
βAPP過剰発現TgマウスであるCRND8とPS1(L286V)Tgマウスを交配させ、超早期に老人斑が形成するマウスを確立した(St.George-Hyslop P,Westaway Dとの共同研究.Chishti MA et al. J Biol Chem.2001)。Tau(R406W)マウスは神経細胞内の著明なタウ蛋白の蓄積、運動障害を示し、電顕にて神経細胞内に大量のstraight filamentと前頭葉・側頭葉・海馬・扁桃体に神経細胞死を確認した(Ikeda M et al.Am J Path.2005)。更にtau(P301L)cDNA(4R2N)を用いた変異タウTgマウスを確立し、タウ蓄積、NFT、神経細胞死を呈し、電顕にてPHF形成を認めている高発現マウスである(Murakami T, Ikeda M et al.Am J Path.2006)。Tau(P301L)TgXGSK-3βTgマウス(Dieder Moechars博士、Johnson&Johnson製薬研究所)を解析している。
2)タウ、Aβの蓄積におけるシナプス障害の関与(特にαシヌクレインの役割について)
我々が作製したTgαSYNでは神経細胞内・核内封入体を示した。このαSYNマウスは封入体形成前に2.5カ月の時点から運動障害を認めることから、αSYN蓄積の途中段階でシナプスの機能不全を来たすものと思われる(Ikeda M et al. Brain Research 2008)。タウ蓄積、アミロイド蓄積において変異αSYN蓄積によるシナプス障害がアミロイド蓄積過程はAD発症機序を検討する上で極めて価値が高いと思われる.生体内でのタウ蓄積、アミロイド沈着の形成過程におけるαSYNの関与の可能性が高いものと考え、今後の更なる検討を要する。
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