Tdp1ノックアウトマウスを用いた神経変性機構の解明

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591001
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 高嶋 博 鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (80372803)
• 研究分担者: 有村 公良 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (20159510)
• 連携研究者: 梅原 藤雄 鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (20271140)
• 研究協力者: 平野 隆城 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 研修登録医 ; 中村 友紀 鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 大学院生 ; 岡本 裕嗣 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 研修登録医 ; 橋口 昭大 鹿児島大学, 大学院医学研究科, 大学院生 ; BOERKOEL Cornelius F. British Columbia大学, 医科遺伝学, 准教授
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 脊髄小脳変性症 / ニューロパチー / SCAN1 / DNA修復 / 神経変性 / ノックアウトマウス / TDP1 / 一本鎖DNA修復

研究概要

我々は、末梢神経障害と小脳失調を示す疾患(SCAN1の原因として、TDP1を同定した。TDP1は、DNAの転写や複製時に働く酵素であり、とくに一本鎖DNAの修復に関与している。本研究は、この原因遺伝子Tdp1の欠失マウスを解析し、神経変性を明らかにしようとするものである。その結果モデルマウスには、明らかな神経症状の発症はみられず、DNA障害性の抗癌剤に対して強い過敏性があった。さらに、SCAN1患者変異(His493Arg)の有害性も確認した。一本鎖DNA修復障害による神経変性の一機序について解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical and Genetic Characterization of 16q-Linked Autosomal Dominant Spinocerebellar Ataxia in South Kyushu, Japan (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirano R, Takashima H, Okubo R, Okamoto R, Maki Y, Ishida S, Suehara M, Hokezu Y, Arimura K.
  • 雑誌名: J Hum Genet (in press ePub) ページ: 0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetically confirmed patients with Merosin-deficient congenital Muscular dystrophy in China (2008)
  • 著者名/発表者名: Yuan J, Takashima H, Higuchi I, Arimura K, Li N, Zhao Z, Shen H, Hu J.
  • 雑誌名: Neuropediatrics 39 ページ: 264-267
  • 査読あり
• [雑誌論文] シャルコー・マリー・トゥース病の現状と展望 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高嶋 博
  • 雑誌名: Charcot-Marie-Tooth病の病態と治療基礎医学的に見た, 難病と在宅ケア 14巻6号 ページ: 40-44
• [雑誌論文] 遺伝性ニューロパチーの診断と病態 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高嶋 博
  • 雑誌名: Peripheral Nerve 末梢神経 6 ページ: 145-151
• [雑誌論文] 遺伝性ニューロパチーの進歩 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高嶋 博, 有村公良
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 25(7) ページ: 752-754
• [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy : consequence of a Tdp1 recessive neomorphic mutation? (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirano R, Interthal H, Huang C, Nakamura T, Deguchi K, Choi K, Bhattacharjee MB, Arimura K, Umehara F, Izumo S, Northrop JL, Salih MA, Inoue K, Armstrong DL, Champoux JJ, Takashima H, Boerkoel CF
  • 雑誌名: EMBO J. 26(22) ページ: 4732-43
  • 査読あり
• [学会発表] TDP1(Tyrosyl-DNA phosphodiesterase I) 異常症SCAN1とその病態解析 -A model of recessive neomorphic mutation?- (2007)
  • 著者名/発表者名: 平野隆城、高嶋 博ら
  • 学会等名: 厚生労働省 精神・神経疾患研究委託難治性ニューロパチーの病態に基づく新規治療法の開発
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-12-05
• [学会発表] 神経生理診断医に必要なCharcot-Marie-Tooth病の分類と遺伝子診断 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高嶋 博
  • 学会等名: 第37回日本臨床神経生理学会講演
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2007-11-21
• [学会発表] 遺伝性ニューロパチーの診断と病態 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高嶋 博
  • 学会等名: 第18回日本末梢神経学会学術集会 教育講座
  • 発表場所: 弘前
  • 年月日: 2007-08-25
• [学会発表] 分子生物学 -遺伝性ニューロパチーの展開- (2007)
  • 著者名/発表者名: 高嶋 博
  • 学会等名: 第48回日本神経学会総会 第4回生涯教育セミナー
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-05-15
• [図書] Annual Review 神経 2007 常染色体性劣性遺伝形式の末梢神経障害および小脳失調症を示す疾患 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高嶋 博, 有村公良
  • 総ページ数: 208-213
  • 出版者: 中外医学社