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2008 年度 実績報告書

小胞体ストレス、HIFを標的とした新規脳保護薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19591012
研究機関東海大学

研究代表者

瀧澤 俊也  東海大学, 医学部, 教授 (70197234)

研究分担者 宮田 敏男  東北大学, 医学部, 教授 (10222332)
キーワードadvanced glycation end product / hypoxia inducible factor / 脳梗塞 / 小胞体ストレス / フリーラジカル
研究概要

1)脳梗塞モデルにおける内在性神経神経幹細胞へ及ぼすHIF活性化薬TM6008の影響
細胞が低酸素に応答する際に重要な転写調節因子としてHypoxia inducible factor(HIF)があり、その下流に位置する遺伝子群は虚血に対し組織保護作用を示す。我々はHIFを分解するprolylhydroxylase(PHD)の新規阻害薬TM6008を開発し、脳虚血での神経保護作用を検討した。C57BL/6J mouseの右中大脳動脈を永久閉塞し、vehicle群とTM6008群の2群に分けた。両群とも7日と14日目に運動機能評価し、sacrificeして採血・HIF-1及びBrdU陽性細胞数・梗塞体積の評価を行った。その結果、7日では両群間で差はなかったものの、14日ではTM-6008群で脳萎縮率は萎縮傾向を認め、BrdU陽性細胞は有意に増加していた。以上よりTM-6008は内在性神経細胞を増加させ、脳保護的に作用する可能性が示唆された。
2)低酸素負荷培養神経前駆細胞における細胞分化・増殖に及ぼすTM6008の影響
Hela細胞ないしヒト神経芽細胞腫由来の神経系培養株SHS-5Y細胞に用い、GAS-PACK法による低酸素負荷を行った。TM6008は、低酸素環境負荷後の培養細胞において、HIFの発現を活性化し、持続させることが蛋白・遺伝子レベルで確認された。また、VEGFを初めとするHIF下流因子群に発現も、TM6008投与群において、非投与群と比較して増加している事が蛋白・遺伝子レベルで確認された。TUNEL陽性細胞の割合もTM6008投与群において低下する傾向が認められたことからも、TM6008がアポトーシスを抑制し、低酸素負荷による細胞死を抑制していることが確認できた。AGE-Readerを用いて、脳血管障害患者の皮膚のAGEsを非侵襲的に測定し、AGE値と脳血管障害との関連について検討した。その結果症候性脳梗塞及び無症候性脳梗塞群のAGE値は、コントロール群に比べて有意に上昇していた。
3)脳梗塞患者のAGEs(advanced glycation end-products)の測定
AGE-Readerを用いて、脳血管障害患者の皮膚のAGEsを非侵襲的に測定し、AGE値と脳血管障害との関連について検討した。その結果症候性脳梗塞及び無症候性脳梗塞群のAGE値は、コントロール群に比べて有意に上昇していた。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Advanced glycatjon end products in patients with cerebral infarction.2009

    • 著者名/発表者名
      Ohnuki Y
    • 雑誌名

      Intern Med (In press)

    • 査読あり
  • [学会発表] A novel sartan derivative with very low angiotensin II type I receptor affinity reduces infarct volume in rat Focal cerebral ischemia2008

    • 著者名/発表者名
      Takizawa S
    • 学会等名
      The 4^<th> Korean-Japan stroke Conference
    • 発表場所
      Fukuoka
    • 年月日
      20081121-20081123

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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