研究課題
昨年度我々は、自ら作製したTDP-43のリン酸化特異抗体を用いた検討から、前頭佃頭葉変性症(FTLD-U)および筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者脳において封入体を形成しているTDP-43には、リン酸化および断片化が生じていることを明らかにした。当初、TDP-43の異常は、FTLD-UとALSに特異的なものと考えられたが、その後アルツハイマー病(AD)などにもTDP-43の蓄積が認められる例があることが報告された。しかしながら、これらの報告に用いられた市販の抗TDP-43抗体はリン酸化非依存性であり、生化学的解析もなされていないことから、これらの疾患に蓄積したTDP-43のリン酸化状態や断片化のパターンについては不明であり、FTLD-Uとの関係やTDP-43蓄積の病的意義も不明であった。そこで、我々は、自ら作製したリン酸化TDP-43(pTDP-43)特異抗体を用い、AD、DLB、嗜銀顆粒病、ハンチントン病例について免疫組織化学的・生化学的解析を行った。その結果、すべての疾患で高頻度にpTDP-43の蓄積を認め、少なくともTDP-43のC末側のリン酸化は全ての疾患に共通に生じていることが示唆された。ADおよびDLBでは、大脳新皮質のpTDP-43陽性構造のパターンがFTLD-UのType3に類似し、さらにこれらの症例の不溶性画分のイムノブロットで認められたC末断片のパターンも、以前我々が明らかにしたFTLD-UのType3に一致した。PGRN遺伝子変異によるFTLD-Uは必ずType3を不すことや、家族性ADでPGRNの変異を有する例が最近報告されていることから、これらの例ではPGRNの遺伝子レベルあるいは蛋白レベルでの異常がある可能性が示唆された。また、これらの一連の結果は、TDP-43の異常が、当初予想されたよりも広く神経変性に関与する可能性を示唆している。
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