筋萎縮性側索硬化症と前頭側頭型認知症の脳に蓄積する核内蛋白質の解析と病態の解明

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591024
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 財団法人東京都医学研究機構
• 研究代表者: 新井 哲明 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 主任研究員 (90291145)
• 連携研究者: 長谷川 成人 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 副参事研究員 (10251232)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 封入体 / 神経変性疾患 / 認知症 / 運動障害 / リン酸化 / 人格変化

研究概要

TDP-43は、前頭側頭葉変性症(FTLD-U)および筋萎縮性側索硬化症(ALS)の特徴的病理所見であるユビキチン陽性封入体の主要構成蛋白である。細胞内に蓄積したTDP-43はリン酸化および断片化されている。我々は、リン酸化TDP-43特異抗体の作製に成功し、蓄積TDP-43のC末端側のリン酸化部位を同定した。さらに、これらの抗体を用いた解析により、断片化のパターンはFTLD-UのTDP-43病理サブタイプによって異なること、リン酸化および断片化したTDP-43の蓄積は、アルツハイマー病やレビー小体型認知症などの他の多くの認知症性疾患においても生じることを見出した。以上から、TDP-43の異常は広く神経変性に関与している可能性が高い。さらに、TDP-43凝集体を形成する細胞モデルを構築し、TDP-43の断片化が蓄積を促進する要因の一つであることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Truncation and pathogenic mutations facilitate the formation of intracellular aggregates of TDP-43 (2009)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Kametani F, Arai T, Akiyama H, Hasegawa M
  • 雑誌名: Hum Mol Genetics 18 ページ: 3353-3364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated TDP-43 in Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies. (2009)
  • 著者名/発表者名: Arai T, Mackenzie IRA, Hasegawa M, 他6名
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 117 ページ: 125-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated and ubiquitinated TDP-43 pathological inclusions in ALS and FTLD-U are recapitulated in SH-SY5Y cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Arai T, Buratti E, Baralle F, Akiyama H, Hasegawa M
  • 雑誌名: FEBS Lett 583 ページ: 394-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of phosphorylated TDP-43 in brains of patients with argyrophilic grain disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro H, Uchikado H, Arai T, Hasegawa M, 他6名
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 117 ページ: 151-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経変性疾患の新規原因分子:TDP-43 (2009)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 長谷川成人, 他5名
  • 雑誌名: 実験医学 27 ページ: 1324-1332
• [雑誌論文] Phosphorylated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and ALS. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Arai T, 他13名
  • 雑誌名: Ann Neurol 64 ページ: 60-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] FTLD/ALSにおけるTDP-43蓄積 (2008)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 長谷川成人, 他3名
  • 雑誌名: 神経内科 68 ページ: 540-547
• [雑誌論文] TDP-43 is deposited in the Guam parkinsonism-dementia complex brains. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Arai T, 他6名
  • 雑誌名: Brain 130 ページ: 1386-1394
  • 査読あり
• [雑誌論文] FTLDおよびALSに出現するユビキチン陽性封入体の主要構成成分としてのTDP-43の同定. (2007)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 秋山治彦, 長谷川成人
  • 雑誌名: Dementia Japan 21 ページ: 89-103
• [雑誌論文] Phosphorylated and cleaved TDP-43 in ALS, FTLD and other neurodegenerative disorders and in cellular models of TDP-43 proteinopathy.
  • 著者名/発表者名: Arai T, Hasegawa M, 他10名
  • 雑誌名: Neuropathology (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] Phosphorylated TDP-43 in neurodegenerative disorders. (2009)
  • 著者名/発表者名: Arai T, Mackenzie IRA, Hasegawa M, 他8名
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's disease 2009
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2009-07-15
• [学会発表] Phosphorylated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Arai T, Hasegawa M, 他12名
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2008
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2008-11-17
• [学会発表] Accumulation of phosphorylated TDP-43 in neurodegenerative disorders. (2008)
  • 著者名/発表者名: Arai T, Hasegawa M, 他13名
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's disease 2008
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2008-07-28
• [学会発表] Accumulation of phosphorylated TDP-43 in neurodegenerative disorders. (2007)
  • 著者名/発表者名: Arai T
  • 学会等名: 26th Annual Meeting of Japanese Society for Dementia Reasearch
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2007-10-17
• [学会発表] Accumulation of phosphorylated TDP-43 in neurodegenerative disorders. (2007)
  • 著者名/発表者名: Arai T
  • 学会等名: Second International Research Workshop on Frontotemporal Dementia in ALS
  • 発表場所: London, Ontario, Canada
  • 年月日: 2007-06-12
• [産業財産権] TDP-43蓄積細胞モデル (2008)
  • 発明者名: 野中隆, 新井哲明, 他
  • 権利者名: 医学研究機構
  • 産業財産権番号: 特許・特願2008-101899
  • 出願年月日: 2008-04-01
• [産業財産権] TDP-43凝集物に特異的に結合する抗体 (2007)
  • 発明者名: 長谷川成人, 新井哲明, 他
  • 権利者名: 医学研究機構
  • 産業財産権番号: 特許・特願2007-178583
  • 出願年月日: 2007-07-07