神経細胞死と封入体形成との関係をアグレソーム形成とオートファジーから探る

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591026
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構
• 研究代表者: 澤田 秀幸 独立行政法人国立病院機構, 宇多野病院臨床研究部, 臨床研究部長 (30335260)
• 研究分担者: 山本 兼司 独立行政法人国立病院機構, 宇多野病院臨床研究部, 研究員 (50378775)
• 連携研究者: 泉 安彦 京都大学, 大学院・薬学研究科, 助教 (60456837)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 神経細胞死 / パーキンソン病 / オリゴマー / ドパミン

研究概要

パーキンソン病は、ドパミン神経の選択的細胞死とLewy小体と呼ばれる神経細胞台風入隊の出現を特徴とする神経変性疾患である。Lewy小体の主要な構成要素にはαシヌクレインが含まれており、αシヌクレインの3重複が家族性パーキンソン病を引き起こすことから両者は偶然の合併でなく、この関係を理解することは、パーキンソン病の病態の理解に重要な治験をもたらす。パーキンソン病では、脳内ドパミン神経のみならずノルアドレナリン神経、セロトニン神経、さらに末梢神経である交感神経節後神経線維にも変性と封入体形成を生じる。これらの点からは、カテコラミンを神経細胞内に含有することが、神経細胞重要な要素であり、本研究では、この点に重点を置いて検討を進めた。その結果、神経細胞内のドパミンが神経細胞死に関与しており、ドパミントランスポーターの抑制により神経細胞死が回避できること(Izumiet al., 2008)、ドパミン負荷により、2量体から10量体のαシヌクレインが実際に細胞内に増大するものの、より分子量の大きなフィブリルは形成されず、封入体は形成されないこと(Yamakawa et al., 2009)が示された。これらの結果からは、ドパミン負荷はαシヌクレインのオリゴマー形成と細胞死に関与するが、封入体形成には直接関与していない可能性が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Nicotinic receptor stimulation protects nigral dopaminergic neurons in rotenone-induced Parkinson's disease model (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Yangagida T, Inden M, Takata K, Kitamura Y, Yamakawa K, Sawada H, Izumi Y, Yamamoto N, Kihara T, Uemura K, Inoue H, Taniguchi T, Akaike A, Takahashi R, Shimahama S.
  • 雑誌名: J Nerosci Res 87 ページ: 576-585
• [雑誌論文] Vulnerability to glutamate toxicity of dopaminergic neurons is dependent on endogenous dopamine and MAPK activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Yamamoto N, Matsuo T, Wakita S. Takeuchi H, Kume T, Katsuki H, Sawada H, Akaike A.
  • 雑誌名: J Neurochem 110 ページ: 745-755
• [雑誌論文] Diagnostic accuracy of cardiac metaiodobenzylguanidine scintigraphy in Parkinson disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Sawada H, Oeda T, Yamamoto K, Kitagawa N, Mizuta E, Hosokawa R, Ohba M, Nishio R, Yamakawa K, Takeuchi H, Shimohama S, Takahashi R, Kawamura T.
  • 雑誌名: Eur J Neurol 16 ページ: 174-182
• [雑誌論文] Regulation of intracellular dopamine levels by dopaminergic drugs : Involvement of vesicular monoamine transporter (2008)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Yamamoto N, Kume T, Katsuki H, Sawada H, Akaike A.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 582 ページ: 52-61
• [雑誌論文] パーキンソン病における交感神経節後線維の障害 (2007)
  • 著者名/発表者名: 澤田秀幸
  • 雑誌名: 自律神経 44巻 ページ: 180-186
• [雑誌論文] Dopamine facilitates a-synuclein oligomerization in human neuroblastoma SH-SY5Y cells
  • 著者名/発表者名: Yamakawa K, Izumi Y, Takeuchi H, Yamamoto N, Kume T, Akaike A, Takahashi R, Shimohama S, Sawada H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Comm (in press)
• [学会発表] Induction of heme oxygenase-1 by proteasome inhibition is involved in the protection of dopaminergic neurons : implication of ubiquitin-proteasome degradation (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Sawada H, Izumi Y, et al.
  • 学会等名: XVIIth WFN World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] Nicotine provides protective effects in dopaminergic neurons via the nicotinic receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Yanagida K, Takata K, et al.
  • 学会等名: XVIIth WFN World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] Cardiac metaiodobenzylguanidine scintigraphy as a peripheral biomarker for the diagnosis of Parkinson disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Sawada H, Oeda T, Yamamoto K, et al.
  • 学会等名: XVIIth WFN World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
  • 年月日: 20070000
• [産業財産権] パーキンソン病診断キット (2003)
  • 発明者名: 澤田秀幸, 下濱俊
  • 産業財産権番号: 特願2003-405942
  • 出願年月日: 2003-12-04