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動脈硬化発症・進展において酸化LDLが重要な役割を果たしていると考えられている。我々は酸化LDLの意義を明らかにするために、酸化LDLのみを低下させることで動脈硬化の進展予防が可能かを検討してきた。
LOX-1とlacZを発現するアデノウィルスを作成し、46週齢のアポE欠損マウスに静脈投与することで肝臓に蛋白発現を誘導した。LOX-1群ではコントロールに比べ7.4倍の酸化LDLの取り込みが認められたが、肝酵素値や組織学的な肝臓障害を認めなかった。肝臓での遺伝子発現を検討したところ、酸化ストレス消去系の亢進を認めたが、炎症関連因子には差を認めなかった。血中LDLコレステロールには差を認めなかったが、血中の酸化LDLはLOX-1群で著明に低下していた。投与4週後におけるLOX-1群の大動脈動脈硬化面積は投与時とほぼ同程度で、lacZ群に比べ著明に進展が抑制されていた。またプラーク内のマクロファージの浸潤の割合は同等であったが、LOX-1群でプラーク表面の平滑筋細胞の増加が認められ、プラーク安定化が示唆された。大動脈での遺伝子発現を検討したところ、酸化ストレス消去系因子の低下、炎症関連因子の低下を認めた。以上から、LOX-1発現によって肝臓に酸化LDLが取り込まれることにより、選択的に血中酸化LDLが減少し、その結果、血管壁の酸化ストレスも軽減され、動脈硬化の進展が抑制されたと考えられた。動脈硬化の進展には、LDLの中でも特に酸化LDLが重要な役割を果たしていること、さらに、血中から酸化LDLを除去することは動脈硬化の進展を阻止する有効な方策であることが示された。
以上の結果、考察をまとめCirculation誌に投稿し、2008年版に掲載された。真の悪玉コレステロールをの重要性を明らかにした、として毎日新聞などに報道され広く注目された。この成果を生かし、動脈硬化の成因を明らかにすべく、更に研究を進めていきたい。
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