グルコース感受性転写因子の活性調節による代謝症候群治療法の開発

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591035
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 飯塚 勝美 岐阜大学, 医学部付属病院, 講師 (40431712)
• 研究分担者: 堀川 幸男 岐阜大学, 医学部付属病院, 准教授 (10323370) ; 武田 純 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40270855)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: ChREBP / Metabolic Syndrome / Dec1 / Bhlhb2 / Stra13 / Sharp-2 / Lipogenesis / circadian rhythm / Insulin / FGF-21 / Elovl-6

研究概要

虚血性心疾患の危険因子の集積した病態であるメタボリックシンドローム(Mets)の肝では、ChREBPの活性が亢進している。ChREBPの抑制によりMets病態が改善することから、ChREBPの機能抑制法の探索を試みた。ChREBPの活性を抑制するDnMlxの過剰発現は耐糖能や中性脂肪含量の減量に有効であった。次に、ChREBPは血糖降下ホルモンFgf-21や時計遺伝子Dec1の発現を調節することを明らかにした。最後に、ChREBP転写活性調節薬のスクリーニング法を確立した。

研究成果

• [雑誌論文] Glucose induces FGF21 mRNA expression through ChREBP activation in rat hepatocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Iizuka, J. Takeda, Y. Horikawa
  • 雑誌名: FEBS Lett 583 ページ: 2882-2886
  • 査読あり
• [雑誌論文] グルコース感受性転写因子-ChREBP (特集栄養シグナルの感じ方・伝え方-細胞生存, 糖尿病, 肥満, 癌との関わり)-(栄養感知とシグナル伝達) (2009)
  • 著者名/発表者名: 飯塚勝美, 堀川幸男
  • 雑誌名: 細胞工学 28
• [雑誌論文] Identification of minimal promoter and genetic variants of Kruppel-like factor 11 gene and association analysis with type 2 diabetes in Japanese (2009)
  • 著者名/発表者名: E. Kuroda, Y. Horikawa, M. Enya, N. Oda, E. Suzuki, K. Iizuka, J. Takeda
  • 雑誌名: Endocr J 56 ページ: 275-286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic overexpression of dominant negative Mlx improves metabolic profile in diabetes-prone C57BL/6J mice (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Iizuka, J. Takeda, Y. Horikawa
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 379 ページ: 499-504
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in the small heterodimer partner gene increase morbidity risk in Japanese type 2 diabetes patients (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Enya, Y. Horikawa, E. Kuroda, K. Yonemaru, N. Tonooka, H. Tomura, N. Oda, N. Yokoi, K. Yamagata, N. Shihara, K. Iizuka, T. Saibara, S. Seino, J. Takeda
  • 雑誌名: Hum Mutat 29 ページ: E271-277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of lipogenesis via BHLHB2/DEC1 and ChREBP feedback looping (2008)
  • 著者名/発表者名: K. Iizuka, Y. Horikawa
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 374 ページ: 95-100
  • 査読あり
• [雑誌論文] ChREBP: a glucose-activated transcription factor involved in the development of metabolic syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: K. Iizuka, Y. Horikawa
  • 雑誌名: Endocr J 55 ページ: 617-624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Large-scale analysis of glucocorticoid target genes in rat hypothalamus (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Sato H, Y. Horikawa, K. Iizuka, N. Sakurai, T. Tanaka, N. Shihara, A. Oshima, J. Takeda, M. Mikuni
  • 雑誌名: J Neurochem 106 ページ: 805-814
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbohydrate-response element-binding protein deletion alters substrate utilization producing an energy-deficient liver (2008)
  • 著者名/発表者名: SC. Burgess, K. Iizuka, NH. Jeoung, RA. Harris, Y. Kashiwaya, RL. Veech, T. Kitazume, K. Uyeda
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 1670-1678
  • 査読あり
• [学会発表] グルコース感受性転写因子ChREBPと結合する転写因子Mlxの機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 飯塚勝美, 堀川幸男, 武田純
  • 学会等名: 第12回日本病態栄養学会年次学術集会
  • 年月日: 2010-01-10
• [学会発表] 転写因子Mlxの肝糖質脂質代謝調節における役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 飯塚勝美, 堀川幸男, 武田純
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] ChREBPとDEC1/BHLHB2は脂肪合成系酵素の発現調節においてフィードバックループを形成する (2009)
  • 著者名/発表者名: 飯塚勝美, 堀川幸男, 武田純
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会年次学術集会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2009-04-23
• [学会発表] 脂肪合成系酵素発現調節における時計遺伝子DEC1の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 飯塚勝美, 堀川幸男
  • 学会等名: 第12回日本病態栄養学会ワークショップ
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-01-11
• [学会発表] 転写抑制因子Bhlhb2はグルコースセンサーChREBPの標的遺伝子である (2008)
  • 著者名/発表者名: 飯塚勝美, 堀川幸男
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-23
• [学会発表] 視床下部グルココルチコイド反応性遺伝子の大規模解 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤大仁, 堀川幸男, 飯塚勝美, 桜井敬子, 田中毅, 志原伸幸大嶋昭彦, 武田純, 三國雅彦
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-23
• [学会発表] 日本人2型糖尿病患者におけるMODY7遺伝子(KLF11)の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 黒田英嗣, 堀川幸男, 塩谷真由美, 飯塚勝美, 武田純
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-23
• [学会発表] グルコース感受性転写因子ChREBPの肥満糖尿病における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 飯塚勝美, 堀川幸男
  • 学会等名: 第22回日本肥満糖尿病動物学会ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-02-09
• [学会発表] カルパイン10はグルコース応答性インスリン分泌に関与する (2007)
  • 著者名/発表者名: 飯塚勝美, 志原伸幸, 堀川幸男
  • 学会等名: 第80回日本内分泌学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-15
• [学会発表] 視床下部グルココルチコイド感受性遺伝子の網羅的検索 (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐藤大仁, 堀川幸男, 飯塚勝美, 志原伸幸, 大嶋昭彦, 武田純, 三國雅彦
  • 学会等名: 第80回日本内分泌学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-15
• [学会発表] グルコースセンサーChREBPに注目した肥満糖尿病病態の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 飯塚勝美, 堀川幸男
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会総会年次学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-05-26
• [学会発表] 肝臓特異的ChREBP過剰発現マウスの解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 飯塚勝美, 堀川幸男
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会総会年次学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-05-26
• [学会発表] ラット膵島発現分泌蛋白の探索 (2007)
  • 著者名/発表者名: 志原伸幸, 堀川幸男, 飯塚勝美, 武田純
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会総会年次学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-05-26