研究課題
肥満症やメタボリックシンドロームに伴うインスリン抵抗性状態では、しばしば血管内皮機能障害が認められ、血管内皮機能障害自体が個体のインスリン抵抗性を惹起するという仮説も出されているが、十分な実験的根拠に欠けている。そこで我々は昨年度、血管内皮細胞において主要なIRSであるIRS-2に着目し、インスリン抵抗性と血管内皮機能について、血管内皮細胞特異的IRS-2矢損マウス(ETIRS2KO マウス)を用いて検討を行った。その結果、血管内皮細胞におけるIRS-2欠損により血管内皮機能が低下し、インスリンによる骨格筋血流の増加や骨格筋間質へのインスリン移行の増加が障害され、その結果インスリン抵抗性を惹起した可能性が示唆された。そこで本年度は、血管内皮機能改善薬をETIRS2KOマウスに投与し、骨格筋のインスリン抵抗性が改善するかどうかについて検討した。ETIRS2KOに血管内皮機能改善薬を投与するとeNOSのmRNAと蛋白レベルがコントロールマウスの約2倍に増加した。また、ETIRS2KO,で認めたインスリン刺激後のeNOSのリン酸化の低下は、コントロールマウスとほぼ同程度まで増加し、血管内皮機能が改善した。さらにETIRS2KOで認めた骨格筋の間質のインスリン低下は、血管内皮機能改善薬投与によりコントロールマウスとほぼ同程度まで増加し、骨格筋のインスリン抵抗性が改善した。以上の結果から血管内皮機能が骨格筋インスリン感受性調節に重要な役割をはたしていることが明らかとなった。
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