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研究代表者は転写因子であるHNF-1αの遺伝子異常によりインスリン分泌不全型の糖尿病が発症することを明らかにした(Nature1996)。HNF-1α異常によるインスリン分泌不全の分子機構を探索する過程で、研究代表者はコレクトリンがHNF-1αの標的遺伝子であり、インスリン分泌促進作用を有していることを見出した(Cell Metabolism2005)。
コレクトリンの発現制御機構の解明は膵β細胞におけるコレクトリンの働きを理解する上で重要であることから、種々の因子によるコレクトリンの発現調節について検討を行った。膵β細胞株(MIN6)を高グルコースと低グルコース状況下において培養し、コレクトリンの発現について検討したところ、コレクトリンの発現は高グルコースの存在下で菩しく増加していることが判明した。一方、マニトールやインスリンはコレクトリンの登現に影響を及ぼさなかったことから、浸透圧やグルコースにより分泌されるインスリンではなく、高グルコースそのものがコレクトリンの発現に影響をおよぼしているものと考えられた。グルコースによるコレクトリンmRNAの発現量について検討を行ったところ、mRNA発現量について変化は認められず、高グルコースによるロレクトリンの発現はタンパク翻訳レベルで制御されているものと考えられた。
また、コレクトリンは膜貫通領域の近傍で切断されてそのN末が細胞外へ放出されることが判明した。そこでコレクトリンのN側とGSTの融合タンパク発現ベクターを作成した。今後、融合タンパクを用いて分泌型コレクトリンのモノクローナル抗体を作成し、インスリン分泌との関連について検討する予定である。
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