研究課題
本研究ではフォークヘッド転写因子FoxO1の核内転写調節メカニスムを分子レベルで明らかにするため、そのターゲット組織を膵β細胞に紋り研究を進めた。なぜならば、FoxO1が膵β細胞において、インスリン抵抗性下における代償性肥大を抑制する働きがあることが報告されており、生体内での糖代謝に最も顕著に影響を与えうるため、マウスを利用して表現型を解析する上で容易であると考えられたからである。本研究では2種類のFoxO1変異体、すなわち、活性型であるconstitutively nuclear(CN)FoxO1と抑制型であるtruncated(Δ256)FoxO1、をRosa26genomic locusにノックインさせた組織特異的FoxO1トランスジェニックマウス(R26^<floxneoCNFoxO1>およびR26^<floxneoCNFoxO1>)をまず作製した。両マウスをそれぞれ膵β細胞特異的にCre recombinaseを発現するInsCreトランスジェニックマウスとかけ合わせ、膵β細胞特異的に変異型FoxO1を発現するマウス(CNFoxO1InsおよびΔ256FoxO1Ins)を得、さらに、Lepr^<db/+>マウスとかけ合わせることにより、Lepr^<db/db>CNFoxO1InsおよびLepr^<db/db>Δ256FoxO1Insマウスを得て、それぞれLepr^<db/db>マウスとその表現型を比較した。現時点では、Lepr^<db/db>Δ256FoxO1InsマウスはLepr^<db/db>マウスに比べ、摂食時の血糖の低下、腹腔内ブドウ糖負荷試験における耐糖能の改善、インスリン分泌の上昇が認められた。また、糖尿病を発症したLepr^<db/db>マウスに認められる膵β細胞の縮小の遅延が認められた。しかしながら、FoxO1の標的遺伝子のーつでβ細胞において重要な働きを有するp27蛋白の発現には変化は認められなかった。以上のことは、抑制型のFoxO1を膵β細胞特異的に過剰発現させることでLepr^<db/db>マウスにおけるβ細胞の退縮過程に何らかの影響を及ぼしたと考えられる。現在、同細胞におけるp27以外のFoxO1標的遺伝子発現の検討、また、CNFoxO1Insマウスの解析を行っている。
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Diabetes 57
ページ: 563-576
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