| 研究概要 |
核内受容体PPARs(peroxisome proliferator-activated receptorα,β,γ)は、脂肪組織や肝臓において糖質、脂質代謝調節作用に関与している。しかしPPARsはその他の細胞でも発現しており、多彩な機能を有していると予想される。膵臓癌細胞株のpanc-1細胞やPT-45細胞にはPPARsが発現していた。新規創製PPARsリガンドであるフェニルプロピオン酸化合物TIPP703は、濃度依存的にこれら2種の膵臓癌細胞の増殖を抑制した。このTIPP703は、PPARγの機能の一つである脂肪細胞の分化誘導能を指標に創製したPPARのリガンドであり、PPARα,β,γに強く結合する特徴をもつ。TIPP703による脂肪細胞の分化誘導能は既存のPPARγリガンドであるロジグリタゾンと同等だが、膵がん細胞の増殖抑制効果はロジグリタゾンより強く、増殖抑制機能へのPPARαβの関与が示唆された。フローサイトメトリー法によりTIPP703を加えて3日間培養した膵がん細胞の細胞周期を解析した結果、膵がん細胞の90%がG_0G_1期(DNA合成準備期)に止まり、S期(DNA合成期)への移行が阻害されていた。このときアポトーシスの誘導は観察されなかった。即ちTIPP703は膵癌細胞の細胞周期をG_0G_1期に停止する事が明らかになった。さらにTIPP703処理による細胞周期関連蛋白の発現変化を調べた結果、細胞分裂のアクセル因子であるサイクリンD1蛋白は発現低下が観察された。いっぽうサイクリン依存性キナーゼを阻害し細胞増殖抑制機能をもつp21蛋白は増加していた。この化合物の細胞周期停止機構を解明し、細胞周期停止機能をになうPPARの標的蛋白をみいだすことはPPARsの新しい機能の発見であり、その成果は制ガン剤の開発につながると思われる。
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