| 研究概要 |
造血幹細胞が,自己複製をしながら特異的な性質を持った多系列の血液細胞に分化する過程では,遺伝子発現の特異的かつ精密な制御が必須である。その中で、GATA-1はGATA-2により発現誘導され,赤血球や巨核球の分化に必須な転写因子であることが知られている。マウスGata1遺伝子には,血液細胞特異的なGATA-1発現に重要なIEエキソンと,精巣セルトリ細胞特異的なGATA-1の発現に重要なITエキソンが存在するが,IEエキソン特異的なGata1遺伝子ノックダウンマウスでは,GATA-1の発現低下による分化・増殖・アポトーシス統御の破綻により、未熟なc-KitCD71陽性の赤血球前駆細胞が蓄積し,高率に前赤芽球性白血病を発症する。この白血病細胞には少数のHoechst陰性(Side population; SP)細胞と大多数のHoechst陽性の非SP細胞が存在していること、また、白血病幹細胞がSP細胞分画に濃縮されていることを見いだした。SP細胞は非SP細胞と同様の形態や表面抗原形質を有するが、正常骨髄幹細胞に強く発現していることが報告されているいくつかの遺伝子の発現が増強していた。このことは、GATA-1の発現低下に起因する白血病の発症メカニズムとして、本来は自己再生能を持たないc-KitCD71陽性の赤血球前駆細胞がGATA-1機能低下により蓄積し、さらに何らかの遺伝子変異により自己再生能を新たに獲得した前駆細胞が白血病幹細胞化したことが示唆される。
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