研究課題
背景・目的:成人T細胞性白血病・リンパ腫(ATL)は種々の遺伝子変異とエピジェネティックな変化の蓄積によりキャリアから多段階発がん過程を経て発症すると考えられている。また治療早期から多剤耐性となりやすいため極めて予後不良な疾患である。本研究の目的は(1)ATLの発症・進展における遺伝子変異の蓄積にhnRNP B1がどのように関与するか細胞およびマウスを用いた固体レベルで明らかにする。(2)hnRNP B1を標的とする新規抗癌剤がATLの新規治療薬として有望か前臨床試験において確認することを目的とする。成果:(1)ATL細胞におけるDNA修復阻害因子hnRNP B1の過剰発現とその意義 我々が肺がんにおいて過剰発現することを見出したhnRNP B1タンパク質は、ATLの70%以上の症例において過剰発現していた。その発現は慢性期から見出され、ATLにおいても発がん過程の早期から発現亢進することが明らかになった。ATL細胞を用いた解析ではhnRNP B1はDNA依存性キナーゼに結合しその酵素活性を阻害すること、hnRNP B1の量と非相同末端修復(NHE J)の活性は逆相関の傾向にあるこどを明らかにした。(論文投稿中)(2)新規抗がん剤SMS-06によるATL細胞に対する抗腫瘍効果の解析 SMS-06はIC_<50>として50-100nMの濃度で種々のATL細胞の増殖を抑制した。その機序としてG2/M停止とその後のアポトーシスの誘導によることを明らかにした。またSCIDマウスへのATL細胞(MT1)の移植系においてSMS-06の腹腔内投与は移植腫瘍の増殖を抑制した。現在、MTDや副作用についても解析中である。(論文準備中)
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