ATLの発症、進展におけるDNA修復阻害因子hnRNP B1の作用と治療への応用

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591116
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 末岡 榮三朗 佐賀大学, 医学部, 准教授 (00270603)
• 研究分担者: 荒金 尚子 佐賀大学, 医学部, 講師 (20321846) ; 久富 崇 佐賀大学, 医学部, 助教 (10398125)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 血液腫瘍学

研究概要

(1)ATL細胞におけるDNA修復阻害因子hnRNP B1の過剰発現とその意義
肺がんの早期から過剰発現することを見出したhnRNP B1タンパク質は、細胞内でDNA依存性キナーゼ複合体に結合することを見出している。hnRNP B1はATLの70%以上の症例において過剰発現していた。その発現は慢性期から増加し、急性期、リンパ腫型においては約8割の症例において発現亢進することが明らかになった。ATL細胞を用いた解析ではhnRNP B1はDNA依存性キナーゼに結合しその酵素活性を阻害すること、hnRNP B1の量と非相同末端修復(NHEJ)の活性は逆相関の傾向にあることを明らかにした。
(2)新規抗がん剤SMS-06によるATL細胞に対する抗腫瘍効果の解析
SMS-06はIC_<50>として50-100nMの濃度で種々のATL細胞の増殖を抑制した。その機序としてG2/M停止とその後のアポトーシスの誘導によることを明らかにした。またSMS-06はトポイソメラーゼIIの阻害作用に加えてhnRNP B1の存在下において放射線照射によるDNA修復を阻害する作用を持つことを新たに見出した。さらにSCIDマウスへのATL細胞の移植系において腫瘍の増殖を抑制作用を確認した。複数の分子標的を有するSMS-06はATLの治療薬剤開発のためのリード化合物として臨床応用への検討を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Significantly increased antibody response to heterogeneous nuclear ribonucleoproteins in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients but not in patients with human T-lymphotropic virus type I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Yukitake M, Sueoka E, Sueoka-Aragane N, Sato A, Ohashi H, Yakushiji Y, Saito M, Osame M, Izumo S, Kuroda Y.
  • 雑誌名: J Neurovirol 14,2 ページ: 130-135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exon 19 of EGFR mutation in relation to the CA-repeat polymorphism in intron 1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Sueoka-Aragane N, Imai K, Komiya K, Sato A, Tominasu R, Hisatomi T, Sakuragi T, Mitsuoka M, Hayashi S, Nakachi K, Sueoka E
  • 雑誌名: Cancer Sci 99,6 ページ: 1080-1087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II study of chemotherapy and stem cell transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma : Japan Clinical Oncology Group study 9004 (2007)
  • 著者名/発表者名: K Tobinai, K Takeyama, F Arima, T Kobayashi, S Hanada, M Kasai, S Ogura, E Sueoka, K Mukai, K Tajima, H Fukuda, S Shirakawa, T Hotta, S Masanori
  • 雑誌名: Cancer Sci 98,9 ページ: 1350-1357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-germinal cell phenotype and bcl-2 expression in primary adrenal diffuse large B-cell lymphoma (2007)
  • 著者名/発表者名: M Ide, N Fukushima, T Hisatomi, N Tsuneyoshi, M Tanaka, M Yokoo, R Tomimasu, N Funai, E Sueoka
  • 雑誌名: Leukemia Lymphoma 48,11 ページ: 2244-2246
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Myc target gene mina53 in subtypes of human lymphoma (2007)
  • 著者名/発表者名: K Teye, N Arima, Y Nakamura, K Sakamoto, E Sueoka, H Kimura, M Tsuneoka
  • 雑誌名: Oncol Rep 18,4 ページ: 841-848
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and production of aberrant PAX5 with deletion of exon 8 in B-lineage acute lymphoblastic leukaemia of children (2007)
  • 著者名/発表者名: Sadakane Y, Zaitsu M, Nishi M, Sugita K, Mizutani S, Matsuzaki A, Sueoka E, Hamasaki Y, Ishii E
  • 雑誌名: Br J Haematol 136,2 ページ: 297-300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation profile of EGFR gene detected by denaturing high-performance liquid chromatography in Japanese lung cancer patients (2007)
  • 著者名/発表者名: Sueoka-Aragane N, Sato A, Eguchi H, Komiya K, Sakuragi T, Mitsuoka M, Satoh T, Hayashi S, Nakachi K, Sueoka E
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 133,2 ページ: 93-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] 多発性骨髄腫における貧血 (2007)
  • 著者名/発表者名: 船井典子、末岡榮三朗
  • 雑誌名: 治療 89,8 ページ: 2450-2455
• [雑誌論文] Establishment of a new method, transcription-reverse transcription concerted reaction, for detection of plasma hnRNP B1 mRNA, a biomarker of lung canxer (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Sueoka-Aragane N, Saitoh J, Komiya K, Hisatomi T, Tomimasu R, Hayashi S, Sueoka E
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 134,11 ページ: 1191-1197
  • 査読あり
• [学会発表] DNA修復阻害を標的としたATLの新たな治療法開発の試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 久富崇, 冨桝りか, 荒金尚子, 佐藤明美, 小宮一利, 岡本一也, 末岡榮三朗
  • 学会等名: 第67回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081028-30
• [学会発表] Myc標的遺伝子mina53の肺発がんにおける役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小宮一利, 荒金尚子, 佐藤明美, 冨桝りか, 久富崇, 林真一郎, 常岡誠, 末岡榮三朗
  • 学会等名: 第67回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081028-30
• [学会発表] DNA repair a molecular target of cancer prevention and treatment (2008)
  • 著者名/発表者名: Sueoka E, Sueoka-Aragane N.
  • 学会等名: 韓国がん学会
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 2008-11-06
• [学会発表] hnRNP B1 ; a key modulator of DNA repair in carcinogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Sueoka E, Sueoka-Aragane N.
  • 学会等名: 韓国がん学会
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 2008-11-06
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植4年後に非肝硬変性食道静脈瘤を発症した未分化大細胞性リンパ腫の1例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 末岡榮三朗, 島川明子, 萬年孝太郎, 桑原伸夫, 船井典子, 福島伯泰, 水田敏彦, 藤本一真
  • 学会等名: 第70回日本血液学会第50回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-12
• [学会発表] 佐賀大学病院における後期高齢者悪性リンパ腫の現状 (2008)
  • 著者名/発表者名: 福島伯康, 田中麻里子, 横尾眞子, 出勝, 久富崇, 冨桝りか, 船井典子, 末岡榮三朗
  • 学会等名: 第70回日本血液学会第50回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-12
• [学会発表] HTLV-I抗体陽性慢性C型肝炎患者に対するpeg-IFNα+リバビリン療法におけるHTLV-I provirus量の変化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 船井典子, 田中麻里子, 横尾眞子, 出勝, 久富崇, 冨桝りか, 福島伯泰, 末岡榮三朗、水田敏彦
  • 学会等名: 第70回日本血液学会第50回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-12
• [学会発表] DNA修復阻害を標的としたATLの新たな治療法開発の試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 久富崇, 冨桝りか, 荒金尚子, 佐藤明美, 田中麻里子, 横尾眞子, 出勝, 福島伯泰, 船井典子, 岡本一也, 末岡榮三朗
  • 学会等名: 第70回日本血液学会第50回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-12
• [学会発表] 佐賀大学血液内科におけるClostridium difficile関連下痢症についての臨床疫学的検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 出勝, 福岡麻美, 中島由佳里, 田中麻里子, 横尾眞子, 久富崇, 冨桝りか, 福島伯泰, 船井典子, 末岡榮三朗
  • 学会等名: 第70回日本血液学会第50回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-12
• [学会発表] 非ホジキンリンパ腫を合併し、R-CHOPが有効であった自己免疫性溶血性貧血の一例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中麻里子, 出勝, 福島伯康, 冨桝りか, 横尾眞子, 船井典子, 佐野雅之, 末岡榮三朗
  • 学会等名: 第70回日本血液学会第50回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-12
• [学会発表] 低侵襲的同種骨髄移植が著効した治療抵抗性Lymphoplasmacytic lymphoma(LPL) の一例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 冨桝りか, 田中麻里子, 横尾眞子, 出勝, 久富崇, 福島伯泰, 船井典子, 末岡榮三朗
  • 学会等名: 第70回日本血液学会第50回日本臨床血液学会合同総会, 第70回日本血液学会第50回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-12
• [学会発表] 多施設共同臨床試験併合解析による末梢T/NK細胞リンパ腫の新たな予後予測モデル(JCOG0108A) (2008)
  • 著者名/発表者名: 塚崎邦弘, 渡辺隆, 吉村健一, 末岡榮三朗(16番目), 他
  • 学会等名: 第70回日本血液学会第50回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-12
• [学会発表] Bernard-Soulier症候群(GPIX W126X)の機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高田由香, 金地泰典, 諸井将明, 関律子, 奥英二郎, 佐野雅之, 中里幸恵, 緒方秀章, 吉本幸治, 薬師寺和昭, 橋口道俊, 今村理恵, 大崎浩一, 大坪惟範, 森重聡, 出原賢治, 末岡榮三朗, 今村豊, 岡村孝
  • 学会等名: 第70回日本血液学会第50回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-12
• [学会発表] 成人T細胞リンパ腫(ATL)における微小残存病変(MRD)検査法の臨床応用についての検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 崔日承, 塚崎邦弘, 鵜池直邦, 末岡榮三朗(11番目), 他
  • 学会等名: 第70回日本血液学会第50回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-12
• [学会発表] NK314 as a new therapeutic agent of adult T cell leukemia America Association for Cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Hisatomi T, Tomimasu R, Aragane N, Sato A, Komiya K, Okamoto K, Sueoka E
  • 学会等名: Research Annual Meeting 2008
  • 発表場所: サンデイエゴ, USA
  • 年月日: 2008-04-16
• [学会発表] 同種骨髄移植を施行した若年発症ATLの一例 (2007)
  • 著者名/発表者名: 木下麻悠子, 船井典子, 田中麻里子, 横尾眞子, 出勝, 久富崇, 冨桝りか, 福島伯泰, 末岡榮三朗
  • 学会等名: 第69回日本血液学会第49回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-10-11
• [学会発表] Myc target gene, mina53, a role in lung carcinogenesis and its prognostic significance (2007)
  • 著者名/発表者名: Komiya K, Aragane N, Satoh A, Tomimasu R, Hisatomi T, Hayashi S, Tsuneoka M, Sueoka E
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] Overexpression of hnRNP B1 inhibits DNA repair system by interfering DNA-PK complex assembly in lung cancer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Aragane N , Iwanaga K, Tomimasu R, Hisatomi T, Komiya K, Sueoka E
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] Carcinogenesis mediated through hnRNP B1 : Molecular target for early detection and treatment (2007)
  • 著者名/発表者名: E Sueoka
  • 学会等名: The 8th Japan-Korea Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
  • 発表場所: Gifu, Japan
  • 年月日: 2007-08-10
• [学会発表] Inhibition of Double-strand DNA Break Repair by hnRNP B1 Meddiated through interactionwith DNA-dependent Protein Kinase Complex in Adult T-cell Leukemia (2007)
  • 著者名/発表者名: E Sueoka, R Tomimasu, N Aragane, A Sato, T Hisatomi, K Komiya, N Fukushima, N Funai, N Kuwahara, M Ide
  • 学会等名: 13th Int' l Conference on Human Retrovirology HTLV and related VIRUSES
  • 発表場所: Hakone, Japan
  • 年月日: 2007-05-22
• [学会発表] Inhibition of DNA repair system by hnRNP B1, an early detection marker for lung cancers, mediated through direct interaction with DNA-dependent protein kinase complex (2007)
  • 著者名/発表者名: A Sato, N Sueoka-Aragane, K Iwanaga, R Tomimasu, T Hisatomi, K Komiya, E Sueoka
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • 発表場所: Los Angels USA
  • 年月日: 2007-04-14
• [学会発表] Autoregulation of hnRNP A2/B1 gene promoter by hnRNP B1 protein, an early detection marker for lung cancer, and down regulation by DNA-PK complex in lung cancer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: N Sueoka-Aragane, A Sato, K Iwanaga, K Komiya, T Kuzu, E Sueoka
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • 発表場所: Los Angels USA
  • 年月日: 2007-04-14
• [備考]
  • URL: http://syllabus.dl.saga-u.ac.jp/res/jp/res_search_light_jp.html