HTLV-I感染によるM期チェックポイント異常とATL治療への応用

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591122
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 富田 真理子 琉球大学, 医学研究科, 助教 (80381250)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: ウイルス / 癌 / 感染症 / シグナル伝達

研究概要

ヒトT細胞白血病ウイルスI型(HTLV-I)感染細胞における細胞分裂期(M期)チェックポイント異常の分子機構を解明し, 成人T細胞白血病(ATL)治療の標的となるかを明らかにすることを目的とし本研究を行った. 我々は, HTLV-I感染T細胞株やATL細胞において, M期チェックポイント遺伝子の一つであるCHFRの発現が異常メチル化により抑制され, これにより細胞の異常増殖がもたらされることを明らかにした. この分子機構をCHFRのユビキチン化標的蛋白質であるAurora Aに焦点を当てて解析した結果, CHFR発現抑制によりHTLV-I感染T細胞ではAurora Aが高発現していること, さらに, siRNAによるAurora AのノックダウンもしくはAuroraキナーゼ阻害剤処理により, HTLV-I感染T細胞の増殖・生存を阻害した. 以上の結果より, CHFRおよびAurora AはATL治療の標的となりうることが明らかとなった.

研究成果

• [雑誌論文] Overexpression of aurora A by loss of CHFR gene expression increases the growth and survival of HTLV-1-infected T cells through enhanced NF-κB activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita, M., et.al.(他4人)
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 124 ページ: 2607-2615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein 1 activates β-catenin signaling in B lymphocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita, M., et.al.(他14人)
  • 雑誌名: Cancer Sci 100 ページ: 807-812
  • 査読あり
• [雑誌論文] An HIV protease inhibitor, ritonavir targets the nuclear factor-kappaB and inhibits the tumor growth and infiltration of EBV-positive lymphoblastoid B cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Dewan, M. Z., Tomita, M., et.al.(他7人)
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 124 ページ: 622-629
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-κB activation by Helicobacter pylori requires Akt-mediated phosphorylation of p65 (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeshima, E., et.al.(他11人)
  • 雑誌名: BMC Microbiol 9 ページ: 36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type I can infect human lung epithelial cells and induce gene expression of cytokines, chemokines and cell adhesion molecules (2008)
  • 著者名/発表者名: Teruya, H., et.al.(他10人)
  • 雑誌名: Retrovirology 5 ページ: 86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-adulti T-cell leukemia effects of brown algae fucoxantin and its deacetylated product, fucoxanthinol (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, C., et.al.(他13人)
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 123 ページ: 2702-2712
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-adult T-cell leukemia effects of a novel synthetic retinoid, Am80 (Tamibarotene) (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakazato, T., et.al.(他12人)
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 2286-2294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of hypoxia-inducible factor 1 in human T-cell leukemia virus type 1-infected cell lines and primary adult T-cell leukemia cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomita, M, et.al.(他9人)
  • 雑誌名: Biochem. J 406 ページ: 317-323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of citrin, a mitochondrial aspartate glutamate carrier, is associated with apoptosis of hepatocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Sawada, S, et.al.(他10人)
  • 雑誌名: Biochem Biophys. Res. Commun 364 ページ: 937-944
  • 査読あり
• [雑誌論文] A modified version of galectin-9suppresses cell growth and induces apoptosis of human T-cell leukemia virus type I-infected T-cell lines (2007)
  • 著者名/発表者名: Okudaira, T., et.al.(他11人)
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 120 ページ: 2251-2261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bisphosphonate incadronate inhibits growth of human T-cell leukaemia virus type I-infected T-cell lines and primary adult T-cell leukaemia cells by interfering with the mevalonate pathway (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, C., et.al.(他9人)
  • 雑誌名: Br. J. Haematol 136 ページ: 424-432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of heat shock protein-90 modulates multiplefunctions required for survival of human T-cell leukemia virus typeI-infected T-cell lines and adult T-cell leukemia cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawakami, H., et.al.(他9人)
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 120 ページ: 1811-1820
  • 査読あり
• [学会発表] HTLV-1 transforming protein Tax induces cellular microRNA miR-146a through NF-・B signaling pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita, M.
  • 学会等名: Hong Kong Cancer Institute/AACR International Conference
  • 発表場所: 中国, 香港, 香港医学アカデミー
  • 年月日: 2008-12-05
• [学会発表] The role of ARK5 on survival of HTLV-1-infected T cells against glucose deprivation (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita, M.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県, 名古屋市, 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] Expression of caveolin-1 in HTLV-1-infected T-cell lines and primary ATL cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Sawada, S.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県, 名古屋市, 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] 成人T細胞白血病におけるカベオリン-1の発現異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 澤田茂樹
  • 学会等名: 第56回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 岡山県, 岡山市, 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 成人T細胞白血病におけるTwistの発現異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 丹治弘江
  • 学会等名: 第56回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 岡山県, 岡山市, 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] HTLV-1感染T細胞の生存におけるARK5の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田真理子
  • 学会等名: 第56回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 岡山県, 岡山市, 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2008-10-26
• [学会発表] HTLV-1感染T細胞の新規生存シグナル分子 : ARK5 (2008)
  • 著者名/発表者名: 森直樹
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都府, 京都市, 国立京都国際会館
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] 成人T細胞白血病におけるカベオリン-1の発現異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 澤田茂樹
  • 学会等名: 第45回日本ウイルス学会九州支部総会
  • 発表場所: 熊本県, 熊本市, 熊本大学医学部附属病院, 山崎記念会館
  • 年月日: 2008-10-03
• [学会発表] 成人T細胞白血病におけるTwistの発現異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 丹治弘江
  • 学会等名: 第45回日本ウイルス学会九州支部総会
  • 発表場所: 熊本県, 熊本市, 熊本大学医学部附属病院, 山崎記念会館
  • 年月日: 2008-10-03
• [学会発表] Overexpression and activation of hypoxia-inducible factor 1 through PI3K/Akt signaling pathway in human T-cell leukaemia virus typr 1-infected T cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita, M.
  • 学会等名: 20th Meeting of the European Association for Cancer Research
  • 発表場所: フランス, リヨン, Cite Centre de Congres
  • 年月日: 2008-07-06
• [学会発表] ARK5 regulates the growth of HTLV-1-infected T cells during glucose starvation (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita, M.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2008
  • 発表場所: アメリカ, サンディエゴ, コンベンションセンター
  • 年月日: 2008-04-13
• [学会発表] インドール3カルビノールによる成人T細胞白血病治療の可能性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 町島由章
  • 学会等名: 第55回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 北海道, 札幌市, 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2007-10-23
• [学会発表] 成人T細胞白血病におけるChfrおよび Aurora Aの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 富田真理子
  • 学会等名: 第55回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 北海道, 札幌市, 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2007-10-22
• [学会発表] ATLにおけるM期チェックポイント遺伝子CHFRとAuroraキナーゼの発現制御異常 (2007)
  • 著者名/発表者名: 森直樹
  • 学会等名: 第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 神奈川県, 横浜市, パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-11
• [学会発表] Dysregulation of mitotic checkpoint proteins Chfr and Aurora kinase in HTLV-1-infected T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomita, M.
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県, 横浜市, パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Bidens pilosa induces apoptosis of HTLV-1-infected T-cell lines and ATL cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakama, S
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県, 横浜市, パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Anti-ATL effect of brown algae fucoxanthin and its deacetylated product, fucoxanthinol (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, C
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県, 横浜市, パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Overexpression of MMP-7 in ATL (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakazato, T
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総
  • 発表場所: 神奈川県, 横浜市, パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Dysregulation of mitotic checkpoint proteins Chfr and Aurora A in HTLV-I-infected T-cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomita, M.
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology
  • 発表場所: 神奈川県, 箱根町, 箱根プリンスホテル
  • 年月日: 2007-05-25
• [学会発表] HTLV-1 can infect human lung epithelial cells and induce gene expression of cytokines, chemokines, and cell adhesion molecules (2007)
  • 著者名/発表者名: Teruya, H
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovorology
  • 発表場所: 神奈川県, 箱根町, 箱根プリンスホテル
  • 年月日: 2007-05-24
• [学会発表] Anti-ATL effects of a novel synthetic retinoid, Am80 (Tamibarotene) through inhibition of NF-Κb (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakazato, T
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovorology
  • 発表場所: 神奈川県, 箱根町, 箱根プリンスホテル
  • 年月日: 2007-05-24
• [学会発表] HTLV-1 Tax activates CD69 gene expression (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, C
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovorology
  • 発表場所: 神奈川県, 箱根町, 箱根プリンスホテル
  • 年月日: 2007-05-24
• [学会発表] Dysregulation of mitotic checkpoint proteins Chfr and Aurora A in HTLV-I-infected T-cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomita, M.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2007
  • 発表場所: アメリカ, ロサンゼルス, コンベンションセンター
  • 年月日: 2007-04-17
• [図書] Inc, Cell Apoptosis and Cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomita, M.
  • 総ページ数: 193
  • 出版者: Nova Science Publishers