カベオリンによるHTLV-Iの発がん分子機構

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591123
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 森 直樹 琉球大学, 医学研究科, 教授 (10220013)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: HTLV-I / ATL / カベオリン / シグナル伝達 / 発現制御

研究概要

細胞膜の陥凹構造カベオラの主要構成タンパク質としてカベオリン-1(Cav-1)が同定されている。Cav-1は、膜タンパク質であり、種々のシグナル伝達分子と会合し、細胞増殖などの機能制御を行う。シグナル伝達分子との会合には、Cav-1のリン酸化が重要である。成人T細胞白血病(ATL)の原因ウイルスHTLV-Iの感染やHTLV-Iのトランスフォーミングタンパク質Taxの発現誘導がCD4+T細胞にCav-1の発現を誘導し、HTLV-I感染T 細胞株やATL白血病細胞はCav-1を高発現していた。感染T細胞株で発現しているCav-1はリン酸化していた。TaxによるCav-1発現の誘導には、NF-κBとCREB経路の活性化が重要であったが、Tax応答領域の同定は今後の課題である。Cav-1はI型TGF-β受容体と会合し、TGF-βシグナルを抑制することで、感染T細胞に特徴的なTGF-β不応性を誘導した。さらに、精製Cav-1はCD4+T細胞の増殖を促進した。ウェスタンブロットにて、ATL患者血漿中に健常人に比べて高濃度の可溶型Cav-1を検出し、リン酸化を認めた。Tax誘導性のCav-1はTGF-β不応性や細胞増殖を誘導し、発がんに関与すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-adult T-cell leukemia/lymphoma effects of indole-3-carbinol (2009)
  • 著者名/発表者名: Machijima Y, Ishikawa C, Sawada S, Okudaira T, Uchihara J, Tanaka Y, Taira N, Mori N.
  • 雑誌名: Retrovirology 6 : 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of aurora A by loss of CHFR gene expression increases the growth and survival of HTLV-1-infected T cells through enhanced NF-κB activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita M, Toyota M, Ishikawa C, Nakazato T, Okudaira T, Matsuda T, Uchihara J-N, Taira N, Ohshiro K, Senba M, Tanaka Y, Ohshima K, Saya H, Tokino T, Mori N.
  • 雑誌名: Int J Cancer 124 ページ: 2607-2615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell signaling modifiers for molecular targeted therapy in ATLL (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori N
  • 雑誌名: Front Biosci 14 ページ: 1479-1489
• [雑誌論文] Application of signal transduction inhibition as a therapeutic strategy for adult T-cell leukemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Mori N.
  • 雑誌名: Austral-Asian Journal of Cancer 7 ページ: 21-28
• [雑誌論文] Application of signal transduction inhibition as a therapeutic strategy for adult T-cell leukemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Mori N
  • 雑誌名: Recent Advances and Research Updates 9 ページ: 47-58
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type I can infect human lung epithelial cells and induce gene expression of cytokines, chemokines and cell adhesion molecules (2008)
  • 著者名/発表者名: Teruya H, Tomita M, Senba M, Ishikawa C, Tamayose M, Miyazato A, Yara S, Tanaka Y, Iwakura Y, Fujita J, Mori N.
  • 雑誌名: Retrovirology 5 ページ: 86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-adult T-cell leukemia effects of brown algae fucoxanthin and its deacetylated product, fucoxanthinol (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa C, Tafuku S, Kadekaru T, Sawada S, Tomita M, Okudaira T, Nakazato T, Toda T, Uchihara J, Taira N, Ohshiro K, Yasumoto T, Ohta T, Mori N
  • 雑誌名: Int J Cancer 123 ページ: 2702-2712
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-adult T-cell leukemia effects of a novel synthetic retinoid, Am80 (Tamibarotene) (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakazato T, Okudaira T, Ishikawa C, Nakama S, Sawada S, Tomita M, Uchihara J, Taira N, Masuda M, Tanaka Y, Ohshiro K, Takasu N, Mori N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 2286-2294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rearranged NF-κB2 gene in the adult T-cell leukemia cell line (2008)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M, Higuchi M, Takahashi M, Oie M, Mori N, Tanaka Y, Aoyagi Y, Fujii M
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 792-798
  • 査読あり
• [雑誌論文] HTLV-1による細胞死制御異常の分子機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 森直樹, 富田真理子
  • 雑誌名: 臨床血液 49 ページ: 215-224
• [雑誌論文] ATLにおける腫瘍化の機序] (2008)
  • 著者名/発表者名: 森直樹
  • 雑誌名: 血液・腫瘍科 56 ページ: 491-502
• [雑誌論文] Activation of hypoxia-inducible factor 1 in human T-cell leukemia virus type 1-infected cell lines and primary adult T-cell leukemia cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomita M, Semenza GL, Michiels C, Matsuda T, Uchihara J, Okudaira T, Tanaka Y, Taira N, Ohshiro K, Mori N.
  • 雑誌名: Biochem J 406 ページ: 317-323
  • 査読あり
• [雑誌論文] A modified version of galectin-9 suppresses cell growth and induces apoptosis of human T-cell leukemia virus type I-infected T-cell lines (2007)
  • 著者名/発表者名: Okudaira T, Hirashima M, Ishikawa C, Makishi S, Tomita M, Matsuda T, Kawakami H, Taira N, Ohshiro K, Masuda M, Takasu N, Mori N.
  • 雑誌名: Int J Cancer 120 ページ: 2251-2261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of heat shock protein 90 modulates multiple functions required for survival of human T-cell leukemia virus type I-infected T-cell lines and adult T-cell leukemia cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawakami H, Tomita M, Okudaira T, Ishikawa C, Matsuda T, Tanaka Y, Nakazato T, Taira N, Ohshiro K, Mori N.
  • 雑誌名: Int J Cancer 120 ページ: 1811-1820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bisphosphonate incadronate inhibits growth of human T-cell leukaemia virus type I-infected T-cell lines and primary adult T-cell leukaemia cells by interfering with the mevalonate pathway (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa C, Matsuda T, Okudaira T, Tomita M, Kawakami H, Tanaka Y, Masuda M, Ohshiro K, Ohta T, Mori N.
  • 雑誌名: Br J Haematol 136 ページ: 424-432
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATLの分子標的療法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 森直樹
  • 雑誌名: VIRUSREPORT 4 ページ: 60-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] 成人T細胞白血病・リンパ腫の分子標的療法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 森直樹
  • 雑誌名: 『日本臨牀』2007年増刊「造血器腫瘍-基礎・臨床研究における最新の研究動向-」日本臨牀 65 ページ: 709-718
• [学会発表] Human T-cell leukemia virus type 1 Tax activates caveolin-1 gene expression (2008)
  • 著者名/発表者名: Sawada S.
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: San Francisco, California
  • 年月日: 20081206-09
• [学会発表] HTLV-1 transforming protein Tax induces cellular micrRNA miR-146a through NF-κB signaling pathway. Hong Kong Cancer Institute/AACR (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita M
  • 学会等名: International Conference, Infection and Cancer : Biology, Therapeutics, and Prevention
  • 発表場所: Hong Kong SAR, China
  • 年月日: 20081205-07
• [学会発表] The role of ARK5 on survival of HTLV-1-infected T cells against glucosedeprivation (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita M
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081028-30
• [学会発表] Expression of caveolin-1 in HTLV-1-infected T-cell lines and primary ATL cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Sawada S
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081028-30
• [学会発表] Anti-ATL effect of natural product hippuristanol (2008)
  • 著者名/発表者名: Machijima Y
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081028-30
• [学会発表] HTLV-1感染T細胞の生存におけるARK5の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田真理子
  • 学会等名: 第56回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20081026-28
• [学会発表] 成人T細胞白血病におけるTwistの発現異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 丹治弘江
  • 学会等名: 第56回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20081026-28
• [学会発表] 成人T細胞白血病におけるカベオリン-1の発現異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 澤田茂樹
  • 学会等名: 第56回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20081026-28
• [学会発表] サンゴ由来タンパク質翻訳阻害剤hippuristanolによる成人T細胞白血病治療の可能性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 町島由章
  • 学会等名: 第56回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20081026-28
• [学会発表] HTLV-1感染T細胞の新規生存シグナル分子 : ARK5 (2008)
  • 著者名/発表者名: 森直樹
  • 学会等名: 第70回血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20081010-12
• [学会発表] サンゴ由来タンパク質翻訳阻害剤hippuristanolによる成人T細胞白血病治療の可能性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 町島由章
  • 学会等名: 第45回日本ウイルス学会九州支部総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20081003-04
• [学会発表] 成人T細胞白血病におけるTwistの発現異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 丹治弘江
  • 学会等名: 第45回日本ウイルス学会九州支部総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20081003-04
• [学会発表] 成人T細胞白血病におけるカベオリン-1の発現異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 澤田茂樹
  • 学会等名: 第45回日本ウイルス学会九州支部総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20081003-04
• [学会発表] Overexpression and activation of hypoxia-inducible factor 1 through PI3K/Akt signaling pathway in human T-cell leukaemia virus type 1-infected T cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita M.
  • 学会等名: 20th Meeting of the European Association for Cancer Research
  • 発表場所: Lyon, France
  • 年月日: 20080705-08
• [学会発表] ARK5 regulates the growth of HTLV-1-infected T cells during glucose starvation (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita M.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2008
  • 発表場所: San Diego, California
  • 年月日: 20080412-16
• [学会発表] インドール3カルビノールによる成人T細胞白血病治療の可能性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 町島由章
  • 学会等名: 第55回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20071021-23
• [学会発表] 成人T細胞白血病におけるChfrおよびAurora Aの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 富田真理子
  • 学会等名: 第55回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20071021-23
• [学会発表] ATL におけるMMP-7の発現異常 (2007)
  • 著者名/発表者名: 中里哲郎
  • 学会等名: 第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071011-13
• [学会発表] ATLにおけるM期チェックポイント遺伝子CHFRとAuroraキナーゼの発現制御異常 (2007)
  • 著者名/発表者名: 森直樹
  • 学会等名: 第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071011-13
• [学会発表] HTLV-1 による細胞死制御異常の分子機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 森直樹
  • 学会等名: 第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071011-13
• [学会発表] Overexpression of MMP-7 in ATL (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakazato T
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071003-05
• [学会発表] Anti-ATL effect of brown algae fucoxanthin and its deacetylated product, fucoxanthinol (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa C
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071003-05
• [学会発表] Bidens pilosa induces apoptosis of HTLV-1-infected T-cell lines and ATL cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakama S
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071003-05
• [学会発表] Dysregulation of mitotic checkpoint proteins Chfr and Aurora kinase in HTLV-1-infected T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomita M
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071003-05
• [学会発表] Anti-ATL effects of a novel synthetic retinoid, Am80 (Tamibarotene) through inhibition of NF-κB (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakazato T.
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology
  • 発表場所: Hakone, Japan
  • 年月日: 20070522-25
• [学会発表] HTLV-1 Tax activates CD69 gene expression (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa C.
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology
  • 発表場所: Hakone, Japan
  • 年月日: 20070522-25
• [学会発表] HTLV-1 can infect human lung epithelial cells and induce gene expression of cytokines, chemokines, and cell adhesion molecules (2007)
  • 著者名/発表者名: Teruya H.
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology
  • 発表場所: Hakone, Japan
  • 年月日: 20070522-25
• [学会発表] Dysregulation of mitotic checkpoint proteins Chfr and Aurora A in HTLV-I-infected T-cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomita M.
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology
  • 発表場所: Hakone, Japan
  • 年月日: 20070522-25
• [学会発表] HTLV-1関連呼吸器疾患における肺上皮細胞の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 照屋宏充
  • 学会等名: 第47回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20070510-12
• [学会発表] Dysregulation of mitotic checkpoint proteins Chfr and Aurora A inHTLV-I-infected T-cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomita M.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Los Angeles, California
  • 年月日: 20070414-18
• [図書] 医学書院, レトロウイルスと感染症 (2009)
  • 著者名/発表者名: 森直樹
  • 総ページ数: 468-482
  • 出版者: 標準微生物学, 平松啓一, 中込治(編)
• [図書] 沖縄タイムス出版部, 沖縄のウイルスと細菌から太古のヒトの流れを知る (2008)
  • 著者名/発表者名: 森直樹
  • 総ページ数: 430-441
  • 出版者: やわらかい南の学と思想-琉球大学の知への誘い, 琉球大学(編)
• [図書] Nova Science Publishers Inc., Apoptosis-inducing effects of curcumin in adult T-cell leukemia cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomita M, Mori N.
  • 総ページ数: 113-133
  • 出版者: In : Taylor AW, editor. Cell Apoptosis and Cancer
• [図書] 東洋医学舎, Fucoidan Extracted From Cladosiphon Okamuranus Tokida Induces Apoptosis of Human T-Cell Leukemia Virus Type 1-Infected T-Cell Lines and Primary Adult T-Cell Leukemia Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: 森直樹
  • 総ページ数: 46-60
  • 出版者: ファイトケミカル研究要覧, ファイトケミカル研究会(編)
• [図書] 東洋医学舎, オキナワモズク由来フコイダンによる成人T細胞性白血病(ATL)の治療の可能性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 森直樹
  • 総ページ数: 129-137
  • 出版者: ファイトケミカル研究要覧, ファイトケミカル研究会(編)
• [図書] 文光堂, ヒトレトロウイルス研究の現状 (2007)
  • 著者名/発表者名: 森直樹, 山本直樹
  • 総ページ数: 124-135
  • 出版者: HTLV-1 と疾患, 渡邊俊樹, 上平憲, 山口一成(編)
• [図書] 文光堂, HTLV-1TaxによるWntシグナル伝達経路の制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 森直樹, 富田真理子
  • 総ページ数: 2007
  • 出版者: HTLV-1と疾患, 渡邊俊樹, 上平憲, 山口一成(編)
• [図書] In : Hawthorne S, editor. Natural Products as Future Medicinal Agents
  • 著者名/発表者名: Mori N, Machijima Y, Haneji K.
  • 出版者: Research Signpost, Anti-adult T-cell leukemia effects of fucoidan(印刷中)
• [備考] 新聞報道日本経済新聞夕刊(2008年12月18日)「医療・健康に海藻生かせ : 血液がんの予防食」
  • URL: http://www.cc.u-ryukyu.ac.jp/~virology/topall/topf.html