インターロイキン21のシグナル抑制によるGVHD制御の可能性

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19591131
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 尾崎 勝俊 自治医科大学, 医学部, 講師 (10286453)
• キーワード: IL-21 / GVHD / GVL

研究概要

これまでの研究成果(平成17-18年若手研究B)からIL-21Rを欠損した脾細胞を用いると誘導されるGVHDが減弱することが示されている。つまりIL-21シグナルのない状態ではGVHDは引き起こされにくいと考えられたため、GVHDを予防、治療するためにIL-21のデコイ受容体を作成し、骨髄細胞に強制発現させ移植を行った。デコイ受容体は細胞内ドメインの大部分を欠損させたため、リガンドであるIL-21と結合はするものの、シグナルを伝達しない。生理的なIL-21と結合し、その機能を競合的に抑制することが期待された。実際、in vitroの実験ではデコイ受容体は上清中のIL-21の濃度低下をもたらした。マウスを用いた移植実験では、当初CD4細胞に感染させ移植していたが、十分な発現を得られなかった。最終的には骨髄細胞に発現させたところ、高効率高発現を得ることができた。多数のマウスに移植し、コントロールベクターを感染させた場合と比較するとデコイ受容体は有為に生存率を上昇させることが明らかとなった。デコイ受容体はIL-21のシグナルを抑制することで、GVHDを抑制し、生存率を高めたと推察された。このことはIL-21の阻害がGVHDの予防、治療に応用できる可能性を示している。さらにP815(白血病細胞株)との共移植の系を用いることでGVL効果は温存されるということを示唆した。これらの結果は以前に我々が示したノックアウトマウスの結果とよく合致している(平成17-18年若手研究B)。

研究成果

• [雑誌論文] Bortezomib overcomes cell adhesion-mediated drug resistance through downregulation of VLA-4 expression in multiple myeloma (2009)
  • 著者名/発表者名: Noborio-Hatano K, Kikuchi J, Takatoku M, Shimizu R, Wada T, Ueda M, Nobuyoshi M, Oh I, Sato K, Suzuki T, Ozaki K, Mori M, Nagai T, Muroi K, Kano Y, Furukawa Y, Ozawa K
  • 雑誌名: Oncogene 28(2) ページ: 231-242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of response to imatinib in patients with chronic myelogenous leukemia by flow cytometric analysis of bone marrow blastic cell phenotypes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Muroi K, Mori M, Matsuyama T, Fujiwara S, Oh I, Sato K, Kikuchi S, Ueda M, Toshima M, Suzuki T, Ozaki K, Nagai T, Ozawa K
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 50(2) ページ: 290-293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell and gene therapy using mesenchymal stem cells (MSCs). (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozawa K, Sato K, Oh I, Ozaki K, Uchibori R, Obara Y, Kikuchi Y, Ito T, Okada T, Urabe M, Mizukami H, Kume A
  • 雑誌名: J Autoimmun. 30(3) ページ: 121-127
  • 査読あり
• [学会発表] Blocking of IL-21 signal attenuates graft-versus-host disease but not graft-versus-leukemia effect in a mouse model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Meguro A, Ozaki K, Oh I, Matsu H, Hatanaka K, Tatara R, Leonard WJ, Sato K, Ozawa K
  • 学会等名: 2008 Annual Meeting of ASH at San Francisco, CA
  • 発表場所: Moscone Center
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] Blocking of IL-21 signal attenuates graft-versus-host disease but not graft-versus-leukemia effect in a mouse model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Meguro A, Ozaki K, Oh I, Matsu H, Hatanaka K, Sato K, Tatara R, Suzuki T, Mori M, Nagai T, Muroi K, Ozawa K
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-28