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2008 年度 実績報告書

マイクロポート植え込み血友病Aマウスを用いた抗原特異的免疫寛容誘導機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19591133
研究機関自治医科大学

研究代表者

窓岩 清治  自治医科大学, 医学部, 講師 (70296119)

研究分担者 小林 英司  自治医科大学, 医学部, 教授 (00245044)
大森 司  自治医科大学, 医学部, 講師 (70382843)
キーワード血友病A / インヒビター / 免疫寛容 / マイクロポート / ノックアウトマウス
研究概要

インヒビター陽性血友病症例に対する第VIII因子の頻回投与により誘導される免疫寛容誘導機序を明らかにすることを目的とし、ヒト第VIII因子感作血友病Aマウスに対する持続的抗原注入システムを構築し、免疫寛容誘導動物モデルの作製とその成立機序について解析を行った。1)経皮経頸静脈的にFr2カテーテルを上大静脈に留置し、背部皮下に埋め込んだマイクロポートを介する間欠的な抗原投与システムとともに、微量注入ポンプを用いた完全自動化持続注入システム(注入速度100microL/24hrでの持続投与)を確立した。2)0.05単位/g体重、5回/週での第VIII因子投与群(連続投与前抗第VIII因子抗体価,1.8±0.4BU/mL)において、連続投与後の抗第VIII因子抗体ピーク値5,621.3±1,115.6BU/mL(暴露回数61.0±13.4回)で、抗第VIII因子抗体力価がピーク値の20%未満となる暴露回数は163.3±26.7回であった。3)IgGサブクラス解析では、IgG1の変動はみられないが、抗体価低下時期においてIgG2aおよびIgG2bの有意な低下がみられた。4)単離リンパ球を用いたin vitro CD4+T細胞増殖試験では、免疫寛容誘導期マウスにおいて有意な増殖活性の低下を認めた。これらのことから、血友病Aマウスに対し持続的抗原暴露システムを導入し、第VIII因子の安全な頻回および連続投与を実現させることにより、免疫寛容誘導マウスモデルの作製が可能であると考えられた。本研究の成果は、臨床的なインヒビター陽性血友病症例における第VIII因子の頻回投与により誘導される免疫寛容誘導機序の解明に繋がるものと考えられる。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (11件)

  • [雑誌論文] Induction of factor VIII-specific unresponsiveness by intrathymic factor VIII injection in murine hemophilia A2009

    • 著者名/発表者名
      Madoiwa S
    • 雑誌名

      J Thromb Haemost 7(5)

      ページ: 811-824

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Antagonism of sphingosine 1-phosphate receptor-2 enhances migration of neural progenitor cells toward an area of brain infarction.2008

    • 著者名/発表者名
      Kimura., A
    • 雑誌名

      Stroke. 39(12)

      ページ: 3411-3417

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phenotypic correction of hemophilia A by ectopic expression of activated factor FVII in platelets.2008

    • 著者名/発表者名
      Ohmori, T
    • 雑誌名

      Mol Ther. 2008. 16(8)

      ページ: 1359-1363

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Determinants of thrombin generation, fibrinolytic activity, and endothelial dysfunction in dual-antiplatelet therapy : involvement of factors other than platelet aggregability in Virchow's triad.2008

    • 著者名/発表者名
      Yano, Y
    • 雑誌名

      European Heart Journal 29(14)

      ページ: 1729-1738

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Unbalanced expression of ADAMTS13 and von Willebrand factor in mouse endotoxinemia.2008

    • 著者名/発表者名
      Mimuro, J
    • 雑誌名

      Thromb Res. ; 122(1) : 122(1)

      ページ: 91-97

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prevalence of genetic mutations in protein S, protein C and antithrombin genes in Japanese patients with deep vein thrombosis.

    • 著者名/発表者名
      Miyata, T.
    • 雑誌名

      Thromb Res. 2008 Oct 25. (Epub ahead of print)

    • 査読あり
  • [学会発表] 敗血症DICにおける白血球エラスターゼによる血栓溶解機構の解析2008

    • 著者名/発表者名
      窓岩清治
    • 学会等名
      第31回日本血栓止血学会学術集
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      20081120-20081122
  • [学会発表] クロマチンインスレーター挿入による安全性を高めた血小板への遺伝子導入法2008

    • 著者名/発表者名
      大森 司
    • 学会等名
      第31回日本血栓止血学会学術集
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      20081120-20081122
  • [学会発表] 異常第VIII因子遺伝子正常化による血友病A遺伝子治療の試み2008

    • 著者名/発表者名
      柏倉裕志
    • 学会等名
      第31回日本血栓止血学会学術集
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      20081120-20081122
  • [学会発表] Regulation of plasminogen activator-plasmin system and inflammation.2008

    • 著者名/発表者名
      窓岩清治
    • 学会等名
      第31回日本血栓止血学会学術集
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      20081120-20081122
  • [学会発表] 血小板への活性化型血液凝固第VII因子の発現による血友病遺伝子治療2008

    • 著者名/発表者名
      大森 司
    • 学会等名
      第70回日本血液学会総会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20081010-20081012
  • [学会発表] エンドトキシン血症における血栓性微小血管障害の発症機序の解析2008

    • 著者名/発表者名
      柏倉裕志
    • 学会等名
      第70回日本血液学会総会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20081010-20081012
  • [学会発表] 非ヒト霊長類モデルにおける血友病B遺伝子治療の基礎的検討2008

    • 著者名/発表者名
      石渡 彰
    • 学会等名
      第70回日本血液学会総会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20081010-20081012
  • [学会発表] AAVベクターを用いた遺伝子導入法と免疫反応 血友病Bに関する検討を中心に2008

    • 著者名/発表者名
      水上浩明
    • 学会等名
      第70回日本血液学会総会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20081010-20081012
  • [学会発表] 日本人の血栓症の遺伝的背景に関する調査研究2008

    • 著者名/発表者名
      宮田敏行
    • 学会等名
      第70回日本血液学会総会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20081010-20081012
  • [学会発表] MD-CTによる人工関節術前後で肺塞栓・深部静脈血栓症の発生調査2008

    • 著者名/発表者名
      渡邉英明
    • 学会等名
      日本整形外科学会学術集会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      20080522-20080525
  • [学会発表] 嗅球除去後の嗅上皮再生における組織型プラスミノゲンアクチベータ(tPA)の役割の検討2008

    • 著者名/発表者名
      牧野伸子
    • 学会等名
      日本耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      20080515-20080517

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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