マイクロポート植え込み血友病Aマウスを用いた抗原特異的免疫寛容誘導機序の解明

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591133
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 窓岩 清治 自治医科大学, 医学部, 講師 (70296119)
• 研究分担者: 小林 英司 自治医科大学, 医学部, 教授 (00245044) ; 大森 司 自治医科大学, 医学部, 講師 (70382843)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 血友病A / インヒビター / 免疫寛容 / マイクロポートシステム / ノックアウトマウス

研究概要

血友病臨床においてインヒビター陽性患者に対するインヒビターの制御方法は克服すべき重要課題である。血友病Aマウスに対して、植え込み型マイクロポートを用いた持続的抗原暴露システムを導入し、安定的な頻回投与を実現するモデルを作製した。0.05 単位/g体重、5 回/週での第VIII因子投与群(連続投与前抗第VIII因子抗体価,1.8±0.4 BU/mL)において、連続投与後の抗第VIII因子抗体ピーク値 5,621.3±1,115.6 BU/mL(暴露回数 61.0±13.4 回)で、抗第VIII因子抗体力価がピーク値の20%未満となる暴露回数は163.3±26.7回であった。血友病Aマウスに対し持続的抗原暴露システムを導入し、第VIII因子の安全な頻回および連続投与を実現させることにより、免疫寛容誘導マウスモデルの作製が可能であると考えられた。本研究の成果は、臨床的なインヒビター陽性血友病症例における第VIII因子の頻回投与により誘導される免疫寛容誘導機序の解明に繋がるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of factor VIII-specific unresponsiveness by intrathymic factor VIII injection in murine hemophilia A. (2009)
  • 著者名/発表者名: Madoiwa S, Yamauchi T, Kobayashi E, Hakamata Y, Dokai M, Makino N, Kashiwakura Y, Ishiwata A, Ohmori T, Mimuro J, Sakata Y.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 7 ページ: 811-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of genetic mutations in protein S, protein C and antithrombin genes in Japanese patients with deep vein thrombosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyata T, Sato Y, Ishikawa J, Okada H, Takeshita S, Sakata T, Kokame K, Kimura R, Honda S, Kawasaki T, Suehisa E, Tsuji H, Madoiwa S, Sakata Y, Kojima T, Murata M, Ikeda Y.
  • 雑誌名: Thromb Res. 124 ページ: 14-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determinants of thrombin generation, fibrinolytic activity, and endothelial dysfunction in patients on dual antiplatelet therapy: involvement of factors other than platelet aggregability in Virchow's triad. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano Y, Ohmori T, Hoshide S, Madoiwa S, Yamamoto K, Katsuki T, Mitsuhashi T, Mimuro J, Shimada K, Kario K, Sakata Y.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 29 ページ: 1729-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypic correction of hemophilia A by ectopic expression of activated factor VII in platelets. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohmori T, Ishiwata A, Kashiwakura Y, Madoiwa S, Mitomo K, Suzuki H, Hasegawa M, Mimuro J, Sakata Y.
  • 雑誌名: Mol Ther. 16 ページ: 1359-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfibrinogen Kagoshima with the amino acid substitution gammaThr-314 to Ile: analyses of molecular abnormalities and thrombophilic nature of this abnormal molecule. (2008)
  • 著者名/発表者名: Niwa K, Mimuro J, Miyata M, Sugo T, Ohmori T, Madoiwa S, Tei C, Sakata Y.
  • 雑誌名: Thromb Res. 121 ページ: 773-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfibrinogen Kagoshima with the amino acid substitution gammaThr-314 to Ile: analyses of molecular abnormalities and thrombophilic nature of this abnormal molecule. (2008)
  • 著者名/発表者名: Niwa K, Mimuro J, Miyata M, Sugo T, Ohmori T, Madoiwa S, Tei C, Sakata Y.
  • 雑誌名: Thromb Res. 124(1) ページ: 14-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unbalanced expression of ADAMTS13 and von Willebrand factor in mouse endotoxinemia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mimuro J, Niimura M, Kashiwakura Y, Ishiwata A, Ono T, Ohmori T, Madoiwa S, Okada K, Matsuo O, Sakata Y.
  • 雑誌名: Thromb Res. 122 ページ: 91-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antagonism of sphingosine 1-phosphate receptor-2 enhances migration of neural progenitor cells toward an area of brain. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Ohmori T, Kashiwakura Y, Ohkawa R, Madoiwa S, Mimuro J, Shimazaki K, Hoshino Y, Yatomi Y, Sakata Y.
  • 雑誌名: Stroke. 39 ページ: 3411-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A large deletion of the PROS1 gene in a deep vein thrombosis patient with protein S deficiency. (2007)
  • 著者名/発表者名: YYin T, Takeshita S, Sato Y, Sakata T, Shin Y, Honda S, Kawasaki T, Tsuji H, Kojima T, Madoiwa S, Sakata Y, Murata M, Ikeda Y, Miyata T.
  • 雑誌名: Thromb Haemost. 98 ページ: 783-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silencing of a targeted protein in in vivo platelets using a lentiviral vector delivering short hairpin RNA sequence. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohmori T, Kashiwakura Y, Ishiwata A, Madoiwa S, Mimuro J, Sakata Y.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 27 ページ: 2266-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Annexin 2 and hemorrhagic disorder in vascular intimal carcinomatosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Madoiwa S, Someya T, Hironaka M, Kobayashi H, Ohmori T, Mimuro J, Sugiyama Y, Morita T, Nishimura Y, Tarumoto T, Ozawa K, Saito K, Sakata Y.
  • 雑誌名: Thromb Res. 119 ページ: 229-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Malignancy and venous thromboembolism (2007)
  • 著者名/発表者名: Madoiwa S.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 48 ページ: 371-6
• [雑誌論文] Essential roles of sphingosine 1-phosphate/S1P1 receptor axis in the migration of neural stem cells toward a site of spinal cord injury. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Ohmori T, Ohkawa R, Madoiwa S, Mimuro J, Murakami T, Kobayashi E, Hoshino Y, Yatomi Y, Sakata Y.
  • 雑誌名: Stem Cells. 25 ページ: 115-24
  • 査読あり
• [学会発表] 敗血症DICにおける血栓溶解機構のモニタリングとその臨床的意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治、田中英之、松浦司郎、大森 司、三室 淳、坂田洋一青木慎也
  • 学会等名: 第9回TTMフォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-03-07
• [学会発表] 癌患者と静脈血栓症-癌と凝固線溶系-敗血症DICにおける白血球エラスターゼによる血栓溶解機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治
  • 学会等名: 肺塞栓症研究会ランチョンセミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-11-29
• [学会発表] 敗血症DICにおける白血球エラスターゼによる血栓溶解機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治,土海桃子,柏倉裕志,石渡 彰,大森 司,諏合輝子,三室 淳,田中英之、松浦司郎,坂田洋一
  • 学会等名: 第31回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-11-22
• [学会発表] Regulation of plasminogen activator - plasmin system and inflammation (2008)
  • 著者名/発表者名: Seiji Madoiwa, Takayuki Sejima, Jun Mimuro, Tsukasa Ohmori, Yoichi Sakata
  • 学会等名: 31st Congress of the Japanese Society on Thrombosis and Haemostasis (President Symposium)
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2008-11-21
• [学会発表] DICをどう捉えるか-プロテアーゼによる血栓溶解と病態 (2008)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治
  • 学会等名: DICをどう捉えるか-プロテアーゼによる血栓溶解と病態
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2008-11-08
• [学会発表] Cancer associated thrombosisの診断と治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治
  • 学会等名: 日本血液学会(シンポジウム)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] 静脈血栓塞栓症予防のゆくえ-第二ステージ 抗凝固療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第55回学術集会(シンポジウム)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-06-12
• [学会発表] 感染症DICを考慮した厚生労働省診断基準の改訂試案 (2008)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治 坂田洋一
  • 学会等名: 日本血栓止血学会学術標準化委員会2008(シンポジウム)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-02-16
• [学会発表] プラスミノゲンは白血球の接着活性を制御し、敗血症における臓器障害を回避させる (2007)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治,新村真則,土海桃子,柏倉裕志,石渡 彰,牧野伸子,大森 司,諏合輝子,三室 淳,坂田洋一、岡田清孝,上嶋 繁,松尾 理
  • 学会等名: 第30回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 三重
  • 年月日: 2007-11-17
• [学会発表] 線溶系からみた血栓性疾患の病態-プラスミンと白血球エラスターゼの血栓溶解への関わり- (2007)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治
  • 学会等名: 第30回日本血栓止血学会学術集会ランチョンセミナー
  • 発表場所: 三重
  • 年月日: 2007-11-17
• [学会発表] マウスモデルを用いた血友病Aインヒビター産生制御の検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治
  • 学会等名: 第30回日本血栓止血学会学術集会(シンポジウム)
  • 発表場所: 三重
  • 年月日: 2007-11-15
• [学会発表] 胸腺組織を標的とした血友病Aインヒビター産生制御の基礎的検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治,山内忠彦,小林英司,柏倉裕志,石渡 彰,大森 司,三室 淳,坂田 洋一
  • 学会等名: 第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-11
• [学会発表] PAI-1は敗血症DICの生命予後を規定する (2007)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治,布宮 伸,大森 司,三室 淳,坂田洋一
  • 学会等名: 第8回日本検査血液学会
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2007-07-21
• [学会発表] Annexin 2 mediated fibrinolysis induces fatal hemorrhagic disorder in transitional cell carcinoma with vascular intimal carcinomatosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Seiji Madoiwa, Tsukasa Ohmori, Jun Mimuro, Yoichi Sakata
  • 学会等名: 1st Japanese-Polish - German Joint Meeting on Coagulation and Fibrinolysis
  • 発表場所: Dresden, Germany
  • 年月日: 2007-07-13
• [学会発表] Induction of Factor VIII Specific Unresponsiveness by Intrathymic Factor VIII Injection in Murine Hemophilia A. (2007)
  • 著者名/発表者名: Seiji Madoiwa, Tadahiko Yamauchi, Eiji Kobayashi, Yoji Hakamata, Yuji Kashiwakura, Akira Ishiwata, Tsukasa Ohmori, Jun Mimuro, Yoichi Sakata
  • 学会等名: XXIst Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 2007-07-08
• [学会発表] 敗血症DICにおけるPAI-1と生命予後との関係 (2007)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治,布宮 伸,小野智子,大森 司,三室 淳,坂田洋一
  • 学会等名: 第1回SIRS-DIC研究会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2007-06-22
• [学会発表] 血栓溶解機構からみたDICの病態と診断 (2007)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治
  • 学会等名: 第10回日本臨床救急医学会総会ランチョンセミナー
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2007-05-17
• [学会発表] サイトカン・ストーム、特に敗血症における白血球エラスターゼの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治
  • 学会等名: 第1回サイトカイン・ストーム研究会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2007-03-29
• [学会発表] フィブリン分解産物の標準化に向けて (2007)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治,大森 司,三室 淳,坂田洋一,北島 勲,岡田清孝,上嶋 繁,松尾 理,一瀬白帝,内山真一郎,朝倉英策,江口 豊,浦野哲盟,山本晃士,桜井錠治、馬場光広
  • 学会等名: 日本血栓止血学会学術標準化委員会2007(シンポジウム)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-02-17
• [備考]
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/shiketsu/