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本研究は、活性酸素によるヒト白血病幹細胞(LSC)の増殖制御機構を明らかにし、LSCを標的とした新たな治療法確立を目的とした。本年度は、まず活性酸素の白血病細胞に対する増殖制御機構について検討した。緑茶成分カテキン誘導体EGCGは、活性酸素の産生を介して、白血病細胞のアポトーシスを誘導した。種々の白血病細胞を用いた検討により、EGCGは骨髄性白血病に感受性が高く、この際ミエロペロキシダーゼ(MPO)が重要な意義を有することが明らかになった。すなわち、MPO陰性K562細胞に完全長のMPO cDNAを導入し、MPO過剰発現株を樹立するとEGCGへの感受性を獲得した。また、MPO活性を欠如したドミナントネガティブフォーム導入株では、EGCGの作用はキャンセルされた。活性酸素による白血病細胞のアポトーシス誘導におけるMPOの意義について検討したところ、骨髄性白血病細胞に発現するMPOは、EGCGにより産生される過酸化水素を強力なDNA障害活性を有するヒドロキシラジカルに変換することで、直接白血病細胞のアポトーシスを誘導することが明らかになった。
白血病の治癒を目指すにはLSCを根絶する必要があるため、上記の結果に基づき骨髄性白血病患者骨髄よりCD34^+CD38^-分画を分離精製し、EGCGの感受性を検討するとともに、感受性を規定する分子の同定を行った。次年度は、LSCにおけるMPO発現と活性酸素によるアポトーシス誘導の相関関係の有無を明らかにし、さらに免疫不全マウスにLSCを移植することでヒト白血病モデルマウスを樹立し、活性酸素による白血病治療の可能性についてin vivoにて検討する予定である。
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