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本研究は活性酸素(ROS)によるヒト白血病幹細胞(LSC)の増殖制御機構を明らかにし、LSCを標的にした新たな治療法を確立することを目的としている。申請者はすでに緑茶成分EGCGがROSを産生し白血病細胞のアポトーシスを誘導することを見いだしている。この際、EGCGはミエロペロキシダーゼ(MPO)を触媒とし、過酸化水素を強力なDNA障害活性を有するヒドロキシラジカルに変換し、白血病細胞のDNAを直接傷害し、アポトーシスを誘導した。また、ROSはdeath receptorであるFasを誘導する活性も有し、セカンドメッセンジャーとしての作用を有することも明らかにした。EGCGはMPO活性を有する骨髄性白血病のみにRosを産生しアポトーシスを誘導した。骨髄性白血病細胞のMPO活性を阻害剤やsiRNAなどの種々の方法で抑制することでEGCGの感受性は低下した。一方、MPOが発現していないK562細胞に対して、MPO cDNAを強制発現させることでEGCGに対する感受性は回復した。したがって、EGCGによる白血病細胞のアポトーシスにMPOは必須であることが明らかになった。今年度はMPO活性と白血病細胞のアポトーシス誘導の臨床的な意義を明らかにするために、急性骨髄性白血病(AML)患者細胞のMPO活性と予後の関係を検討した。AML症例においてはMPO活性と予後は相関し、MPO高発現症例では化学療法剤によるROS産生が充進し、化学療法剤に対する感受性が増強されることを明らかにした。
さらに、白血病患者細胞よりCD34^+CD38^-墨分画を分離精製し、幹細胞としての特性を有することを明らかにした。この分画における細胞は、EGCGに対して感受性を有し、濃度依存性にアポトーシス誘導を介して増殖が抑制された。
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