TLR4シグナルを介した気管支喘息抑制における分子機構の解析

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591171
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 太田 昭一郎 佐賀大学, 医学部, 助教 (20346886)
• 研究分担者: 出原 賢治 佐賀大学, 医学部, 教授 (00270463) ; 金地 佐千子 佐賀大学, 医学部, 助教 (50363429)
• 研究協力者: 松下 英友 佐賀大学, 医学部, 大学院生
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: アレルギー / 自然免疫 / TLR4 / 抗体 / 気管支喘息

研究概要

われわれは、自然免疫を刺激するLPSの受容体であるToll-like receptor 4(TLR4) に対する刺激型抗体(UT12) を樹立した。本研究では、UT12を気管支喘息モデルマウスに投与すると気道炎症が抑制されるという知見が得られたことより、TLR4シグナルの喘息抑制効果の機構を解析した。
本研究の過程においては、UT12投与喘息モデルマウスの肺組織や脾細胞では、IL-4, IL-13, IL-17A, IFN-γのmRNA発現が抑制されており、また、IgG1およびIgEへのクラススイッチが抑制されていることが見出された。すなわち、UT12がThバランスをTh1もしくはTh17に傾けてTh2への分化を抑制しているというよりは、UT12によりナイーブT細胞の応答全般が抑制されていることが推定された。
次に、樹状細胞のオバルブミン取り込みを観察したところ、UT12で前処理をしたマウスでは、樹状細胞によるOVAの取り込みが抑制されることが判明した。また、UT12の作用は、制御性T細胞の誘導や、CD4陽性T細胞のアナジーによるものではないことを明らかにした。
これはTLR4刺激が樹状細胞の抗原取り込みを抑制することで気管支喘息の発症を抑制していることを示した初めての研究であり、気管支喘息の予防的治療につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Host inactivation of bacterial lipopolysaccharide prevents prolonged microbial tolerance following Gram-negative bacterial infection (2008)
  • 著者名/発表者名: Lu M, Varley AW, Ohta S, Hardwick J, Munford RS
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 82 ページ: 293-302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of pendrin as a common mediator for mucus production in bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakao I, Ohta S, Izuhara K, 他24名
  • 雑誌名: J Immunol 180 ページ: 6262-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent progress in understanding the diversity of the human ov-serpin/clade B serpin family (2008)
  • 著者名/発表者名: Izuhara K, Ohta S, Kanaji S, Shiraishi H, Arima K
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci 65 ページ: 2541-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of a patient with atypical amegakaryocytic thrombocytopenia (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanaji S, Izuhara K., 他5名
  • 雑誌名: Eur J Haematol 80 ページ: 361-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periostin and bone marrow fibrosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Oku E, Izuhara K., 他13名
  • 雑誌名: Int J Hematol 88 ページ: 57-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of cysteine protease inhibitors in the defense mechanism against parasites (2008)
  • 著者名/発表者名: Izuhara K, Kanaji S, Arima K, Ohta S, Shiraishi H
  • 雑誌名: Med Chem 4 ページ: 322-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of the extracellular region of the human interleukin-4 receptor a chain and interleukin-13 receptor a1 chain by a silkworm-baculovirus system (2008)
  • 著者名/発表者名: Honjo E, Izuhara K., 他8名
  • 雑誌名: Protein Expr Purif 60 ページ: 25-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Squamous cell carcinoma antigen 1 is an inhibitor of parasite-derived cysteine proteases (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanaji S, Ohta S, Izuhara K, 他12名
  • 雑誌名: FEBS Lett 581 ページ: 4260-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-13 and its signal pathway : promising targets in the development of a therapeutic agent for bronchial asthma (2007)
  • 著者名/発表者名: Izuhara K, Ohta S, 他3名
  • 雑誌名: Curr Signal Transd Ther 2 ページ: 31-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] T helper 1 cells stimulated with ovalbumin and IL-18 induce airway hyperresponsiveness and lung fibrosis by IFN-γ and IL-13 production (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayashi N, Izuhara K, 他4名
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 104 ページ: 14765-770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of internal motions of interleukin-13 variant associated with severe bronchial asthma using ^<15>N NMR relaxation measurements (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Izuhara K, 他5名
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 358 ページ: 292-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of human IL-13 receptor alpha2 extracellular domain in Pichia pastoris (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohkuri T, Izuhara K, 他4名
  • 雑誌名: Protein Expr Purif 56 ページ: 48-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of IL-13 receptor alpha2 levels on the biological activity of IL-13 variant R110Q (2007)
  • 著者名/発表者名: Andrews AL, Izuhara K, 他5名
  • 雑誌名: Allergy Clin Immunol 120 ページ: 91-97
  • 査読あり
• [学会発表] Periostin plays an important role in the pathogenesis of pulmonary fibrosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Masaru Uchida, Shoichiro Ohta, Hiroshi Shiraishi, Koichi Ohshima, Masaki Okamoto, Tomoaki Hoshino, Hisamichi Aizawa, Simon J. Conway, and Kenji Izuhara
  • 学会等名: Allergy and Asthma, Fibrosis, Keystone Symposia(Keystone Symposia, Allergy and Asthma, Fibrosis, 2009 Abstract Book 154(2009))
  • 発表場所: Keystone, Colorado
  • 年月日: 2009-01-23
• [学会発表] Inhibitory effects of TLR4 signals on allergic airway inflammation (2009)
  • 著者名/発表者名: Hidetomo Matsushita, Shoichiro Ohta, Hiroshi Shiraishi, and Kenji Izuhara
  • 学会等名: Allergy and Asthma, Fibrosis, Keystone Symposia(Keystone Symposia, Allergy and Asthma, Fibrosis, 2009 Abstract Book 75(2009))
  • 発表場所: Keystone, Colorado
  • 年月日: 2009-01-22
• [学会発表] アトピー性皮膚炎の病態形成における細胞外マトリックスタンパク質ペリオスチンの関与(Involvement of an extracellular matrix protein, periostin, in the pathogenesis of atopic dermatitis)(48(2008)) (2008)
  • 著者名/発表者名: Miho Masuoka, Hiroshi Shiraishi, Shoichiro Ohta, Hajime Sutoh, Naoki Inagaki, Masutaka Furue, and Kenji Izuhara
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会学術総会(Proceeding of the Japanese Society for Immunology 38)
  • 年月日: 2008-12-01
• [学会発表] TLR4/MD-2 and RP105/MD-1 differentially regulate LPS responsiveness in B cells(147(2008)) (2008)
  • 著者名/発表者名: oshinori Nagai, Masashi Ikutani, Ai Kariyone, Shoichiro Ohta, Kensuke Miyake, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会学術総会(Proceeding of the Japanese Society for Immunology 38)
  • 年月日: 2008-12-01
• [学会発表] オーダーメイド医療を目指したアレルギー疾患における病因診断システムの確立(シンポジウム)(78(2008)) (2008)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治、太田昭一郎、白石裕士
  • 学会等名: 第55回日本臨床検査医学会学術集会(臨床病理56(補冊))
  • 年月日: 2008-11-28
• [学会発表] ギー疾患におけるオーダーメイド医療(シンポジウム)(84(2008)) (2008)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治、太田昭一郎、白石裕士
  • 学会等名: 第55回日本臨床検査医学会学術集会(臨床病理56(補冊))
  • 年月日: 2008-11-28
• [学会発表] 特発性間質性肺炎における細胞外マトリクス分子periostin発現解析の意義(151(2008)) (2008)
  • 著者名/発表者名: 太田昭一郎、岡元昌樹、内田賢、星野友昭、白石裕士、大島孝一、相澤久道、出原賢治
  • 学会等名: 第55回日本臨床検査医学会学術集会(臨床病理56(補冊))
  • 年月日: 2008-11-28
• [学会発表] アレルギー疾患免疫機序からみた一次予防のターゲットの可能性(シンポジウム)(1274(2008)) (2008)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治、太田昭一郎、白石裕士、松下英友
  • 学会等名: 第58回日本アレルギー学会秋季学術大会(アレルギー57(9,10))
  • 年月日: 2008-11-28
• [学会発表] アレルギー疾患における新規の線維化機序とその重要性(シンポジウム)(1287(2008)) (2008)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治、白石裕士、太田昭一郎、増岡美穂、内田賢
  • 学会等名: 第58回日本アレルギー学会秋季学術大会(アレルギー57(9,10))
  • 年月日: 2008-11-28
• [学会発表] Identification of pendrin as a common mediator for mucus production in bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Kenji Izuhara, Sachiko Kanaji, Isao Nakao I, Kazuhiko Arima, Aya Nakajima, Hidetomo Matsushita, Shoichiro Ohta, Hiroyuki Tanaka, and Hiroichi Nagai
  • 学会等名: 27th Symposium of the Collegium Internationale Allergologicum(Workshop)
  • 発表場所: Curacao, Netherland
  • 年月日: 2008-05-04
• [学会発表] 先天性第V因子(FV)欠乏症4例の遺伝子解析(241(2007)) (2007)
  • 著者名/発表者名: 金地佐千子、本田美穂、若山一夫、田端介富、中里幸恵、金地泰典、中村郁子、野出孝一、岡村孝、太田昭一郎、南雲文夫、出原賢治
  • 学会等名: 第54回日本臨床検査医学会学術集会臨床病理55(補冊)
  • 年月日: 2007-11-24
• [学会発表] オーダーメイド医療を目指したアレルギー疾患診断の確立(シンポジウム)(75(2007)) (2007)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治、太田昭一郎、金地佐千子、白石裕士
  • 学会等名: 第54回日本臨床検査医学会学術集会臨床病理55(補冊)
  • 年月日: 2007-11-23
• [学会発表] Pendrinは気管支喘息における粘液産生に関与する(Identification fo pendrin as a mediator for mucus hypersecretion in bronchial asthma)(102(2007)) (2007)
  • 著者名/発表者名: 中尾功、金地佐千子、太田昭一郎、松下英友、有馬和彦、中山勝敏、相良博典、田中宏幸、鈴木幸一、長井博弌、福田健、出原賢治
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会総会学術総会(Proceeding of the Japanese Society for Immunology 37)
  • 年月日: 2007-11-20
• [学会発表] 抗マウスTLR4刺激抗体によるアレルギー性気道炎症の抑制(Suppression of allergic airway inflammation by an agonistic anti-mouse TLR4 antibody)(105(2007)) (2007)
  • 著者名/発表者名: 松下英友、太田昭一郎、金地佐千子、木本雅夫、出原賢治
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会総会学術総会(Proceeding of the Japanese Society for Immunology 37)
  • 年月日: 2007-11-20
• [学会発表] 細菌感染症罹患の減少に伴うアレルギー疾患増加における免疫学的機序の解析(Immunological mechanism underlying the increase in prevalence of allergic diseases accompanied with the decrease of the morbidity of bacterial infection)(61(2007)) (2007)
  • 著者名/発表者名: 松下英友、太田昭一郎、金地佐千子、木本雅夫、出原賢治
  • 学会等名: 第10回日本補完代替医療学会学術集会「東西医療の知恵の融合」(プログラム・抄録集)
  • 年月日: 2007-11-04
• [学会発表] IL-13を基盤としたアレルギー疾患の病態形成機序と治療戦略(シンポジウム)(966(2007)) (2007)
  • 著者名/発表者名: 出原賢治、金地佐千子、太田昭一郎、白石裕士、有馬和彦
  • 学会等名: 第56回日本アレルギー学会秋季学術大会(アレルギー56(8,9))
  • 年月日: 2007-11-01
• [学会発表] TLR4シグナル活性化によるアレルギー性気道炎症の抑制機序(シンポジウム)(1059(2007)) (2007)
  • 著者名/発表者名: 太田昭一郎、松下英友、金地佐千子、木本雅夫、出原賢治
  • 学会等名: 第56回日本アレルギー学会秋季学術大会(アレルギー56(8,9))
  • 年月日: 2007-11-01
• [学会発表] 気管支喘息の病態形成における陰イオン輸送体Pendrinの役割(1079(2007)) (2007)
  • 著者名/発表者名: 金地佐千子、中尾功、太田昭一郎、松下英友、有馬和彦、湯山則子、中山勝敏、相良博典、田中宏幸、長井博弌、福田健、出原賢治
  • 学会等名: 第56回日本アレルギー学会秋季学術大会(アレルギー56(8,9))
  • 年月日: 2007-11-01
• [学会発表] Involvement of pendrin, an anion transporter, in mucus hyperproduction of bronchial asthma(258(2007)) (2007)
  • 著者名/発表者名: Kenji Izuhara, Sachiko Kanaji, Isao Nakao, Kazuhiko Arima, Aya Nakajima, Hidetomo Matsushita, Shoichiro Ohta, Noriko Yuyama, Mutsuo Yayama, Katsutoshi Nakayama, Hiroshi Kubo, Hiroyuki Tanaka, Hiroichi Nagai, Makoto Inoue, and Mamoru Hasegawa
  • 学会等名: 13th International Congress of Mucosal Immunology(Abstract)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2007-07-12
• [図書] Cellular and Molecular Targets in Allergy and Clinical Immunology(Hogrefe and Huber publishers, Cambridge, Massachusetts) (2008)
  • 著者名/発表者名: Kenji Izuhara, Go Takayama, Kazuhiko Arima, Taisuke Kanaji, Sachiko Kanaji, Shoichiro Ohta, Hiroyuki Tanaka, and Hiroichi Nagai
  • 総ページ数: 315-317
  • 出版者: Involvement of periostin in subepithelial fibrosis of bronchial asthmadownstream of IL-4 and IL-13 signals
• [図書] Microarrays in Inflammation(Birkhauser, Basel, Switzerland) (2008)
  • 著者名/発表者名: Kenji Izuhara, Sachiko Kanaji, Shoichiro Ohta, Hiroshi Shiraishi, Kazuhiko Arima, Noriko Yuyama
  • 総ページ数: 107-114
  • 出版者: Gene expression patterns in asthma
• [産業財産権] 特発性間質性肺炎の検出方法 (2008)
  • 発明者名: 出原賢治、太田昭一郎, 他
  • 権利者名: 出原賢治、太田昭一郎, 他
  • 産業財産権番号: 2008-147822
  • 出願年月日: 2008-06-05
• [産業財産権] アトピー性皮膚炎の治療薬 (2008)
  • 発明者名: 出原賢治、太田昭一郎, 他
  • 権利者名: 出原賢治、太田昭一郎, 他
  • 産業財産権番号: 2008-241295
  • 出願年月日: 2008-09-19
• [産業財産権] 特発性間質性肺炎の治療薬のスクリーニング方法 (2008)
  • 発明者名: 出原賢治、太田昭一郎, 他
  • 権利者名: 出原賢治、太田昭一郎, 他
  • 産業財産権番号: 2008-324484
  • 出願年月日: 2008-12-19