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2008 年度 実績報告書

ヒト神経芽腫におけるphox2b高発現と増殖、分化への影響

研究課題

研究課題/領域番号 19591262
研究機関京都府立医科大学

研究代表者

家原 知子  京都府立医科大学, 医学研究科, 講師 (20285266)

研究分担者 細井 創  京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (20238744)
キーワード神経芽腫 / phox2b / ASCL1 / Notch / γsecretase
研究概要

我々は、ヒト神経芽腫(NB)の分化障害と、神経分化関連転写因子phox2b高発現の関係について検討を行っている。NB細胞株を用いて、神経分化関連転写因子の発現についてreal-timePCR法、免疫染色法で検討したところ、NB細胞株(N type cell)は本来神経分化の際に一過性に発現する、phox2b、ASCL1遺伝子の高発現が維持されていること、一部の細胞では未分化神経肝細胞マーカーであるSOX10が高発現していることが確認できた。NB腫瘍より抽出したmRNAを用いてphox2b発現について現在検討を行っているが、Ganglionturomaに対してより未分化なNeuroblastoma細胞でphox2b発現が高いという結果を得た(n;53,p=0.002)。NB細胞株にレチノイン酸(ATRA)を投与し分化誘導を行ったところ、ATRA投与開始2時間後より、ASCL1の、6時間後ごろよりphox2bの著しい発現抑制が見られたのち、神経突起を延長させ分化が誘導された。正常副腎ではASCL1、phox2b遺伝子はともに低発現であることより、これらの遺伝子群が一過性に発現するのではなく、高発現が維持されていることによって分化障害が維持されていると推測した。また、NB細胞株にNotch阻害剤を投与したところ、ASCL1遺伝子の発現抑制と、神経突起の延長が見られたが、phox2bの発現抑制は見られなかった。また、RNAiによる発現抑制実験を行ったところ、phox2b遺伝子のsiRNAでは、phox2bのknock downによる分化誘導や、増殖抑制は見られなかった。
本研究により、NBの分化障害の原因として、phox2b、ASCL1遺伝子の高発現維持とそれによるDelta-Notch経路の恒常的な活性化の可能性が強く推測された。また、Notch阻害剤の神経芽腫に対する新たな分子標的療法の可能性が示唆された。今後、RNAiによるphox2b、ASCL1遺伝子の発現抑制による分化誘導の有無、phox2b高発現維持のメカニズム解明、について検討を進めることにより、神経芽腫の分化障害、自然退縮のメカニズム、新たな分化誘導療法に対するアプローチを与えることが可能になると期待される。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2008

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (12件)

  • [雑誌論文] Circulating methylated-DCR2 gene in serum as an indicator of prognosis and therapeutic efficacy in patients with MYCN nonamplified neuroblastoma2008

    • 著者名/発表者名
      Yagyu S, Iehara T, et al
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res. 14(21)

      ページ: 7011-7019

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effectiveness of screening for neuroblastoma at 6 months of age : a retrospective population-based cohort study.2008

    • 著者名/発表者名
      Hiyama E, Iehara T, et al
    • 雑誌名

      Lancet. Apr 5 ; 371(9619)

      ページ: 1173-1180

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Low-dose protracted irinotecan as a palliative chemotherapy for advanced neuroblastoma.2008

    • 著者名/発表者名
      Osone S, Iehara T, et al
    • 雑誌名

      J Pediatr Hematol Oncol. 30(11)

      ページ: 853-856

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of PAX3-FKHR on malignant phenotypes in alveolar rhabdomyosarcoma.2008

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi K, Iehara T, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 365(3)

      ページ: 568-574

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Trastuzumab Activates Allogeneic or Autologous Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity against Malignant Rhabdoid Tum or Cells and Interleukin-2 Augments the Cytotoxicity.2008

    • 著者名/発表者名
      Katsumi Y, Iehara T, et al.
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res. 14(4)

      ページ: 1192-1199

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Late appearance of a Philadelphia chromosome in a patient with therapy-related acute myeloid leukemia and high expression of EVI1.2008

    • 著者名/発表者名
      Yagyu S, Iehara T, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Genet Cytogenet. 15 ; 180(2)

      ページ: 115-20

    • 査読あり
  • [学会発表] 神経芽腫患者の血清中遊離DNAを用いた11番染色体長腕欠失の検出2008

    • 著者名/発表者名
      柳生茂希, 家原知子, 他
    • 学会等名
      第24回日本小児がん学会学術集会
    • 発表場所
      千葉、幕張
    • 年月日
      20081100
  • [学会発表] 過去20年間に樹立した神経芽腫細胞株の臨床・基礎研究への貢献.2008

    • 著者名/発表者名
      杉本徹, 家原知子, 他
    • 学会等名
      第24回日本小児がん学会学術集会
    • 発表場所
      千葉、幕張
    • 年月日
      20081100
  • [学会発表] 小児がん治療ガイドラインおよび小児がん治療成績のインターネット配信実現に係る研究2008

    • 著者名/発表者名
      松山琴音, 家原知子, 他
    • 学会等名
      第24回日本小児がん学会学術集会
    • 発表場所
      千葉、幕張
    • 年月日
      20081100
  • [学会発表] Is the prognosis of stage 4s neuroblastoma of 12 months old and over really excellent?2008

    • 著者名/発表者名
      Iehara T, et al.
    • 学会等名
      40^<th> International Society of Pediatric Oncology
    • 発表場所
      Berlin, German
    • 年月日
      20081000
  • [学会発表] EVALUATION OF PROGNOSIS AND EFFICACY OF THERAPY FOR NEUROBLASTOMA PATIENTS BY QUANTIFICATI ON OF METHYLATED DCR2 GENE PROMOTER IN SERUM DNA.2008

    • 著者名/発表者名
      Yagyu S, Iehara T, et al
    • 学会等名
      40^<th> International Society of Pediatric Oncology
    • 発表場所
      Berlin, German
    • 年月日
      20081000
  • [学会発表] Methylation Analysis of DCR2 gene Using Tumor and Serum DNA of Neuroblastoma Patients.2008

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Yagyu, Tomoko Iehara, et al.
    • 学会等名
      44^<th> annual meeting of American Society of Clinical Oncology.
    • 発表場所
      Chicago, USA
    • 年月日
      20080500
  • [学会発表] MYCN Amplified Neuroblastoma in Infants : From The Japanese Infantile Neuroblastoma Cooperative Study.2008

    • 著者名/発表者名
      Iehara T, et al.
    • 学会等名
      Advances in Neuroblastoma Research 2008
    • 発表場所
      Chiba, JAPAN
    • 年月日
      20080500
  • [学会発表] Methylation Analysis of DCR2 gene Using Tumor and Serum DNA of Neuroblastoma Patients.2008

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Yagyu, Tomoko Iehara, et al.
    • 学会等名
      Advances in Neuroblastoma Research 2008
    • 発表場所
      Chiba, JAPAN
    • 年月日
      20080500
  • [学会発表] MYCN amplification contributes to dysfunction of the p53 pathway in neuroblastoma2008

    • 著者名/発表者名
      Shinichi Tamura, Tomoko Iehara, et al.
    • 学会等名
      Advances in Neuroblastoma Research 2008
    • 発表場所
      Chiba, JAPAN
    • 年月日
      20080500
  • [学会発表] A review of owr twenty-year experience with established neuroblastoma cell lines2008

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto T, Iehara T, et al.
    • 学会等名
      Advances in Neuroblastoma Research 2008
    • 発表場所
      Chiba, JAPAN
    • 年月日
      20080500
  • [学会発表] Highly specific and sensitive risk prediction for appropriate therapeutic intensity to advanced neurobalstoma2008

    • 著者名/発表者名
      Tanaka T, Iehara T, et al
    • 学会等名
      Advances in Neuroblastoma Research 2008
    • 発表場所
      Chiba, JAPAN
    • 年月日
      20080500
  • [学会発表] Low-dose protracted irinotecan as a palliative chemotherapy for advanced neuroblastoma.2008

    • 著者名/発表者名
      Osone S, Iehara T, et al.
    • 学会等名
      Advances in Neuroblastoma Research 2008
    • 発表場所
      Chiba, JAPAN
    • 年月日
      20080500

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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