小児腫瘍におけるエピゲノム変異:ポリコームによるクロマチン修飾のダイナミック解析

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591272
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 上條 岳彦 千葉県がんセンター(研究所), 発がん制御(生化学)研究部, 部長 (90262708)
• 連携研究者: 中川原 章 千葉県がんセンター, センター長 (50117181)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 小児腫瘍学

研究概要

これまでの研究によって、神経芽腫におけるMYCNの新規ターゲット検索を行った結果、遺伝子発現の抑制を介して発がん起序に深く関与するポリコーム複合体の構成分子BMI1を見出した。
MYCNによってBMI1の転写が調節され、In vivoにおけるMYCNのBMI1プロモーターへの結合をChIPアッセイで検証した。
BMI1の発現は神経芽腫細胞の増殖を促進した。また神経芽腫細胞の分化誘導においてBMI1が分化を抑制していることが示された。
さらに、BMI1のノックダウン系および過剰発現系の実験を行った結果、神経芽腫細胞の増殖・分化に関るBMI1の発現調節標的分子として、がん抑制遺伝子p14ARFとp16INK4a以外の重要な分子の存在が推定された。
このBMI1標的遺伝子のスクリーニングをBMI1ノックダウン細胞での発現チップ解析にて行った結果、当研究所でこれまで神経芽腫で予後を左右する因子であり、がん抑制遺伝子であると報告していた分子が標的である可能性を見出した。
このBMI1標的遺伝子のスクリーニングをBMI1ノックダウン細胞での発現チップ解析にて行った結果、当研究所でこれまで神経芽腫で予後を左右する因子であり、がん抑制遺伝子であると報告していた分子が標的である可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] High incidence of meropenem resistance among alpha-hemolytic streptococci in children with cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Kamijo T, Matsuzawa S, Miki J, Nakazawa Y, Sakashita K, Okabe T, Honda T, Mitsuyama J, and Koike K
  • 雑誌名: Pediatr Int eb;51(1) ページ: 103-106
• [雑誌論文] 肺がんの癌幹細胞 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村昌樹,上條岳彦
  • 雑誌名: Surgery Frontier 16(1) ページ: 52-59
• [雑誌論文] Stress via p53 pathway causes apoptosis by mitochondrial Noxa upregulation in doxorubicin-treated neuroblastoma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurata K, Yanagisawa R, Ohira M, Kitagawa M, Nakagawara A, Kamijo T
  • 雑誌名: Oncogene Jan 31;27(6) ページ: 741-754
• [雑誌論文] Activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) induces p53-dependent apototic cell death in response to energetic stress (2008)
  • 著者名/発表者名: 7.Okoshi R, Ozaki T, Yamamoto H, Ando K, Koida N, Ono S, Koda T, Kamijo T, Nakagawara A, Kizaki H
  • 雑誌名: J Biol Chem Feb 15;283(7) ページ: 3979-87
• [雑誌論文] Inhibitory role of Plk1 in the regulation of p73-dependent apoptosis through physical interaction and phosphorylation (2008)
  • 著者名/発表者名: Koida N, Ozaki T, Yamamoto H, Ono S, Koda T, Ando K, Okoshi R, Kamijo T, Omura K, Nakagawara A
  • 雑誌名: J Biol Chem Mar 28;283(13) ページ: 8555-8563
• [雑誌論文] A newly identified dependence receptor UNC5H4 is induced during DNA damage-mediated apoptosis and transcriptional target of tumor suppressor p53 (2008)
  • 著者名/発表者名: Wang H, Ozaki T, Shamim Hossain M, Nakamura Y, Kamijo T, Xue X, Nakagawara A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun Jun 13;370(4) ページ: 594-8
• [雑誌論文] N-MYC promotes cell proliferation through a direct transactivation of neuronal leucine-rich repeat protein-1 (NLRR1) gene in neuroblastoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Hossain MS, Ozaki T, Wang H, Nakagawa A, Takenobu H, Ohira M, Kamijo T, Nakagawara A
  • 雑誌名: Oncogene Oct 16;27(46) ページ: 6075-6082
• [雑誌論文] Expression of TSLC1, a candidate tumor suppressor gene mapped to chromosome 11q23, is downregulated in unfavorable neuroblastoma without promoter hypermethylation (2008)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Ohira M, Ozaki T, Nakagawa A, Akazawa K, Suenaga Y, Nakamura Y, Koda T, Kamijo T, Murakami Y, Nakagawara A
  • 雑誌名: Int J Cancer Nov 1;123(9) ページ: 2087-2094
• [雑誌論文] Low toxicity of a conditioning with 8-Gy total body irradiation, fludarabine and cyclophosphamide as preparative regimen for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in pediatric hematological malignancies (2008)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa R, Nakazawa Y, Sakashita K, Tanaka M, Shikama N, Kamijo T, Shiohara M, Koike K
  • 雑誌名: Pediatr Transplant ページ: Epub ahead of print
• [雑誌論文] 神経芽細胞腫の予後因子解析の手法と意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 上條岳彦
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 112巻12月号 ページ: 1761-1768
• [雑誌論文] Singh PB, Kamijo T, Jenuwein T, Burgoyne PS, Koseki H. Mammalian Polycomb Scmh1 mediates exclusion of Polycomb complexes from the XY body in the pachytene spermatocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: 1.Takada Y, Isono K, Shinga J, Turner JM, Kitamura H, Ohara O, Watanabe G
  • 雑誌名: Development Feb;134(3) ページ: 579-590
• [雑誌論文] Functional characterization of a new p53 mutant generated by homozygous deletion in a neuroblastoma cell line (2007)
  • 著者名/発表者名: 2.Nakamura Y, Ozaki T, Niizuma H, Ohira M, Kamijo T, Nakagawara A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun Mar 23;354(4) ページ: 892-898
• [雑誌論文] A possible role for the production of multiple HLA antibodies in fatal platelet transfusion refractoriness after peripheral blood progenitor cell transplantation from the mother in a patient with relapsed leukemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Saito S, Hasegawa Y, Yanagisawa R, Sakashita K, Kamijo T, Miyazaki T, Sato S, Ikeda H, Ikebuchi K, Koike K
  • 雑誌名: Transfusion Feb;47(2 ページ: 326-334
• [雑誌論文] DFF45/ICAD restores cisplatin-induced nuclear fragmentation but not DNA cleavage in DFF45-deficient neuroblastoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Ozaki T, Takahashi A, Miyauchi M, Ono S, Takada N, Koda T, Todo S, Kamijo T, Nakagawara A
  • 雑誌名: Oncogene Aug 16;26(38) ページ: 5669-5573
• [雑誌論文] Polycomb complexes regulate cellular senescence by repression of ARF in coordination with E2F3 (2007)
  • 著者名/発表者名: Miki J, Fujimura Y, Koseki H, Kamijo T
  • 雑誌名: Genes To Cells Dec;12(12) ページ: 1371-1382
• [学会発表] MYCN regulates Bmi1-related cell proliferation and differentiation in neuroblastoma cells MYCNはBmi1を介して細胞増殖と分化を制御する Biochemistry and Molecular Carcinogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ochiai H, Takenobu H, Nakamura Y, Koseki H, Nakagawara A, Kamijo T Div
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] 神経芽腫増殖・分化における幹細胞性制御因子Bmi1の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 落合秀匡、竹信尚典、山口陽子、古関明彦、中川原章、河野陽一、上條岳彦
  • 学会等名: 第24回日本小児がん学会
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] MYCN regulates stemness-related genes in neuroblastoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Kamijo, MD, PhD Chiba Cancer Center Research Institute Div of Biochem & Mol
  • 学会等名: Carcinogenesis Advances of Neuroblastoma Research 2008
  • 発表場所: Makuhari, Chiba, Japan
  • 年月日: 20080000
• [図書] Encyclopedia of Cancer. 2^<nd> edition, Editor
  • 著者名/発表者名: Manfred Schwab
  • 出版者: Manfred Schwab, "INK4a", Springer, Germany