研究課題
我々は生理的に脳内に存在するアルツハイマー病Aβと同じ仕組みで放出されたAβ様ペプチドの凝集性などの性質を検討し、Aβとの異同を論じた。その結果、昨年(i)Nβ、 APLP-1βペプチドなどのAβ様ペプチド群がAβのようにoligomerを形成するが、(ii)fibril形成しないことを明らかにした。さらに、(iii)Aβ様ペプチド群はAβのoligomerやfibril形成を修飾せず、(iv)老人斑などへの集積性が小さく不溶性分画に含まれないことが明らかになった。このため今年度はAβ様ペプチドの分泌量やその質がγセクレターゼ活性の指標になるか細胞レベルで生化学的検討を加えた。面白いことに、病原性Aβ42の比較的産生を増大させるプレセニリンの変異やγセクレターゼ修飾薬の添加はAβ様ペプチドのC末端にも同じように影響した。つまり、長さの比較的長いAβ42の産生が増大している時、Aβ様ペプチドの中でも長さの長いものの比較的量が増大している。このことは、Aβ様ペプチドがを用いて病原性Aβ42の生体内での比較的増大を推測できる可能性を示唆している。我々はLC/MS/MSシステムを利用して脳脊髄液中に含まれるAPLP1由来のAβ様ペプチドの量を測定し、その量がAβとほぼ同じか、あるいはやや多いことを発見した。今回の研究で明らかになった事実の中で学術的に興味深いのは、これらのAβ様ペプチドを細胞で産生させたときに、殆ど産生の競合が起きないことである。この事実は細胞の持つAβ産生能が極めて高いものである可能性を示唆している。Aβを産生する生体内の仕組みはアルツハイマー病を起因するだけではなく、広く細胞の活動を支える役割があり、Notchシグナルのような機能が今後どんどん明らかになっていくと考えられる。
すべて 2008
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