気分安定薬による臨床効果と細胞内イノシトール枯渇の関連性

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591386
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 大西 哲生 独立行政法人理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, 研究員 (80373281)
• 研究分担者: 吉川 武男 独立行政法人理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, チームリーダー (30249958)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 双極性障害 / 気分安定薬 / イノシトール枯渇仮説 / IMPase / リチウム / モデルマウス / IMPA1 / IMPA2

研究概要

気分安定薬、とりわけリチウムの作用機序と脳内細胞内イノシトールの枯渇の関連に注目し、主にモデルマウスを用いた解析を行った。具体的には、IMPase(myo-inositol monophosphatase)をコードする二つの遺伝子Impa1, Impa2の機能欠損マウスの表現型を観察した。IMPaseはリチウムの直接の標的であると想定されている酵素であり、実際in vitroでImpa1, Impa2タンパク質の酵素活性はリチウムにより阻害される(Ohnishi et al. JBC, 2007など)。
Impa1 機能欠損ホモマウスは、ほとんどが出産直前あるいは出産直後に死亡したが、下あごの形成不全や胸骨-肋骨接合部の非対称性、心臓の低形成といった極めて特徴的な表現型が現れ、少なくとも胎生期においてはImpa1によってイノシトールモノリン酸から供給されるイノシトールが、胎児の正常な発生に必須の役割を果たすことが証明された。一方、Impa2 KOマウスは一見正常に成育し、発生学上の異常を見いだすことは出来なかった。さらに、各種行動試験においても際だった異常を示さなかった。これらの結果やいくつかの状況証拠から、少なくとも発生期においてImpa2経路は主要なイノシトール合成経路ではなく, Impa1経路が重要であると予測された。
Impa1 機能欠損マウスに関しては、妊娠期に母親の飲み水にイノシトールを供給(離乳時まで)すれば、その致死性の大部分を回避できた。そこで、イノシトールレスキューマウスを用いて各種行動試験を行ったところ、ホモマウスは対照マウスと比較して顕著な過活動性を示した。このことは、脳内イノシトールの不足が躁様行動変化につながる事を示しており、さらにはリチウムの(抗躁ではなく)抗鬱作用には、Impa1の酵素活性抑制が関与している可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] A promoter haplotype of the inositol monophosphatase 2 gene (IMPA2) at 18p11.2 confers a possible risk for bipolar disorder by enhancing transcription (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Yamada K, Ohba H, Iwayama Y, Toyota T, Hattori E, Inada T, Kunugi H, Tatsumi M, Ozaki N, Iwata N, Sakamoto K, Iijima Y, Iwata Y, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Nanko S, Osumi N, Detera-Wadleigh SD, Kato T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 32(8) ページ: 1727-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of human myo-inositol monophosphatase 2, the product of the putative susceptibility gene for bipolar disorder, schizophrenia, and febrile seizures (2007)
  • 著者名/発表者名: Arai R, Ito K, Ohnishi T, Ohba H, Akasaka R, Bessho Y, Hanawa-Suetsugu K, Yoshikawa T, Shirouzu M, Yokoyama S
  • 雑誌名: Proteins 67(3) ページ: 732-42
  • 査読あり
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://molpsych.brain.riken.jp/