| 研究概要 |
【目的】進行・再発の消化器癌に対して,CDDP+5-FUを中心とした化学療法に,Paclitaxelの併用療法が試みられている.しかし,その奏功率は依然として低く,背景には腫瘍細胞の持つ薬剤耐性機構がある.腫瘍細胞が薬剤耐性を獲得する主要な機構として,P-glycoprotein(ABCB1,MDR1)の過剰発現がある.ABCB1を過剰発現している腫瘍細胞では,CDDPなどの薬剤排出機構が高まり,自然耐性を獲得することになる.一方,Paclitaxelは細胞分裂時の微小管と重合し,細胞分裂を阻害する作用がある.一部の腫瘍では,type III β-tubulin(neuronal tubulin)を過剰発現させ,微小管の安定性を増すことでPaclitaxelの殺細胞効果を回避している.我々はin vitroの実験データから,この二つの耐性機構に,蛋白質をコードしないnon-coding RNAが関与している可能性を見出した.消化器癌において,薬剤耐性遺伝子の発現制御に関わるmicroRNA(miRNA)を定量的に解析し,薬剤耐性獲得機構との関連を検討する.
【結果】(1)Paclitaxel耐性には特定のmiRNAよりもepigeneticな発現制御が強く関連していた.(2)ABCB1の耐性には4種類のmiRNAの発現異常が関連している可能性が視された.
【意義・重要性】第3のepigeneticsと呼ばれるmiRNAの発現異常は,ABCB1を標的としたmiRNAによる薬剤耐性の獲得機構に関与している可能性が示唆され,さらに研究を展開させる必要があった.
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