DNAメチル化により制御される大腸癌肝転移を規定する遺伝子の網羅的解析

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591607
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 愛知県がんセンター研究
• 研究代表者: 佐野 力 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学部, 研究員 (60303632)
• 研究分担者: 近藤 豊 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学部, 室長 (00419897)
• 連携研究者: 清水 泰博 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学部, 研究員 (40470166)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 大腸がん / DNAメチル化 / マイクロアレイ / 肝転移

研究概要

DNAメチル化は、遺伝子の発現抑制を介してがんの発生・進展に関与している。本研究は大腸がんの肝転移に関わる遺伝子のうち、特にDNAメチル化により制御される遺伝子の網羅的解析を行ない、大腸がんの肝転移に関与する遺伝子の同定と、新しい肝転移診断マーカーの開発を目指した。まずDNAメチル化標的遺伝子の網羅的解析法として、(Methylated CpG island Amplification-マイクロアレー法 ; MCAM法)を用いて、大腸がん原発巣(CRC)および転移巣(meta)のDNAメチル化標的遺伝子のプロファイリングを行った。大腸がんはMCAM法によりDNAメチル化が腫瘍内に集積するCpG island methylator phenotype (CIMP)症例とCIMP陰性症例に分類可能であった CIMP陽性症例と陰性症例では肝転移の頻度には有意な差は認めなかった。CIMP陽性・陰性症例で正常粘膜のDNAメチル化を、大腸の部位別に詳細に解析し、大腸がんの発がん過程におけるDNAメチル化の蓄積は大腸の部位によって異なる様相を呈することを見出した。すなわち近位部大腸に関与が深いCIMP陽性症例に対し、遠位部大腸ではDNAメチル化蓄積は年齢と強い相関を認め、その蓄積が発がんに関与していると考えた。次に9例の手術症例で同一患者のCRCとmetaの組織からDNAを抽出した。これらの症例はCRCではCIMP陽性例2例 CIMP陰性例7例であった。全症例の平均では、CRC特異的、meta特異的、両者共通メチル化遺伝子は568遺伝子、579遺伝子、515遺伝子であった。これらの遺伝子のうち複数症例で共通してメチル化した遺伝子を選択し、研究期間内に蓄積した症例を用いて肝転移巣に特異的なメチル化標的遺伝子の解析を行なっている。以上の結果と臨床病理学的背景との相関から、大腸がんの肝転移に関与する遺伝子の同定と、新しい肝転移診断マーカーの開発に結びつけることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Validity of observation interval for synchronous hepatic metastases of colorectal cancer : changes in hepatic and extrahepatic metastatic foci. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Yasui K, Sano T, Hirai T, Kanemitsu Y, Komori K, Kato T
  • 雑誌名: Langenbeck's Arch Surg. 393 ページ: 181-184
• [雑誌論文] Reconstruction of hepatic venous tributaries using a Y-shaped left portal vein graft harvested from a resected left liver (2008)
  • 著者名/発表者名: Sano T, Shimada K, Nara S, Sakamoto Y, Kosuge T
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 55 ページ: 228-230
• [雑誌論文] Downregulation of Histone H3 Lysine 9 Methyltransferase G9a Induces Centrosome Disruption and Chromosome Instability in Cancer Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Shen L, Ahmed S, Boumber Y, Sekido Y, Haddad BR, Issa JP
  • 雑誌名: PloS One 3 ページ: e2037
• [雑誌論文] Gene silencing in cancer by histone H3 lysine 27 tri-methylation independent of promoter DNA methylation (2008)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Shen L, Cheng A, Ahmed S, Boumber Y, Charo C, Yamochi T, Urano T, Furukawa K, Kwabi-Addo B, Gold D, Sekido Y, Huang T, Issa JP
  • 雑誌名: Nat Genet. 40 ページ: 741-750
• [雑誌論文] An Sp1/Sp3 binding polymorphism confers methylation protection (2008)
  • 著者名/発表者名: BoumberYA, Kondo Y, Chen X, Shen L, Guo Y, Tellez C, Estecio MR, Ahmed S, Issa JP
  • 雑誌名: PLoS Genet. 4 ページ: e1000162
• [雑誌論文] Variable DNA Methylation Patterns Associated with Progression of Disease in Hepatocellular Carcinomas (2008)
  • 著者名/発表者名: Gao W, Kondo Y, Shen L, Shimizu Y, Sano T, Yamao K, Natsume A, Goto Y, Ito M, Murakami H, Osada H, Zhang J, Issa JPJ, Sekido Y
  • 雑誌名: Carcinogenesis 29 ページ: 1901-10
• [雑誌論文] Predicting pleural effusion and ascites following extended hepatectomy in the non-cirrhotic liver (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Sano T, Yasui K
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 22 ページ: 837-840
• [雑誌論文] Treatment strategy for synchronous metastases of colorectal cancer : Is hepatic resection after an observation interval appropriate? (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Yasui K, Sano T, Hirai T, Kanemitsu Y, Komori K, Kato T
  • 雑誌名: Langenbeck's Arch Surg. 392 ページ: 535-538
• [雑誌論文] Repeated hepatectomy for colonic liver metastasis presenting intrabiliary growth Application of percutaneous transhepatic portal vein embolization for impaired liver (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu K, Sano T, Nagino M, Nimura Y
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 54 ページ: 1554-1556
• [雑誌論文] Alterations of DNA Methylation and Histone Modifications Contribute to Gene Silencing in Hepatocellular Carcinomas (2007)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Shen L, Suzuki S, Kurokawa T, Masuko K, Tanaka Y, Kato H, Mizuno Y. Yokoe M, Sugauchi F, Hirashima H, Orito E, Osada H, Ueda R, Guo Y, Chen X, Issa JPJ, Sekido Y
  • 雑誌名: Hepatol Res. 37 ページ: 974-83
• [雑誌論文] a LIM gene on 5q31, is silenced by methylation in cancer and sensitizes cancer cells to apoptosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Boumber YA, Kondo Y, Chen X, Shen L, Gharibyan V, Konishi K, Estey E, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Issa JP. RIL
  • 雑誌名: Cancer Res. 67 ページ: 1997-2005
• [雑誌論文] Genome-wide pro filing of DNA methylation reveals a class of normally methylated CpG island promoters (2007)
  • 著者名/発表者名: Shen L, Kondo Y, Guo Y, ZhangJ, Zhang L, Ahmed S, Shu J, Chen X, Waterland RA, Issa JP
  • 雑誌名: Plos Genetics 3 ページ: 2023-36
• [学会発表] Hepatobuiary resection for metastatic rectal cancer with an expandable metallic stent for obstructive jaundice (2009)
  • 著者名/発表者名: Sano T, Shimizu Y, Senda Y, Ando M, Nimura Y
  • 学会等名: The second biennial congress of the Asian-Pacific Hepato-Pancreato-Biliary Association
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 20090325-0329
• [学会発表] 化学療法後の大腸癌肝転移切除例における術前画像診断と病理学的所見の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 名嶋弥菜,稲葉吉隆,山浦秀和, 佐藤洋造, 清水泰博, 佐野力, 谷田部恭
  • 学会等名: 第6回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20080320-21
• [学会発表] Treatment strategy for synchronous matastases of colorectal cancer : Is hepatic resection after an observation interval appropriate? (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Sano T, Yamao K, Nimura Y
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2008
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] 大腸癌同時性肝転移に対する治療戦略-待機による肝切除成績と今後の展望- (2008)
  • 著者名/発表者名: 清水泰博, 佐野力, 千田嘉毅, 安藤公隆, 山村義孝, 平井孝, 金光重秀, 伊藤誠二, 望月能成, 小森康司, 加藤知行, 二村雄次
  • 学会等名: 第63回日本消化器外科学会総会 シンポジウム03 肝転移巣摘除のタイミング
  • 年月日: 2008-07-17
• [学会発表] Variable DNA Methylation Patterns Associated with Progression of Disease in Hepatocellular Carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Gao W, Kondo Y, Shen L, Shimizu Y, Sano T, Yamao K, Natsume A, Goto Y, Ito M, Murakami H, Osada H, Issa JPJ, Sekido Y
  • 学会等名: The 2nd Shanghai Symposium of Epigenetics in Development and Diseases and The 3rd Annual Meeting of Asian Epigenome Alliance
  • 発表場所: Shanghai
  • 年月日: 2008-07-06
• [学会発表] 大腸癌同時性肝転移に対する治療戦略-待期による肝切除成績と治療法選択の変化- (2007)
  • 著者名/発表者名: 清水泰博, 佐野力, 山村義孝, 平井孝, 金光幸秀, 伊藤誠二, 望月能成, 小森康司, 安藤公隆, 加藤知行
  • 学会等名: 第62回日本消化器外科学会総会 2007 シンポジウム
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] Genomewide DNA Methylation Analyses in Cancerous and Adjacent Tissues from Hepatocellular Carcinoma Patients (2007)
  • 著者名/発表者名: An B, Kondo Y, Goto Y, Murakami H, Osada H, Sano T, Sekido Y
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04