研究課題
関節リウマチ(RA)は免疫異常を基礎とする全身性の炎症性疾患であるが、その標的臓器は主として関節であり、関節での炎症が慢性に経過した場合、最終的には関節の屈曲、変形、高度の運動障害などが見られるようになる。RAにおける骨破壊の進展においては、骨吸収を直接担う唯一の細胞と考えられている破骨細胞が重要な役割を果たしているので、本研究では関節リウマチによる関節破壊からくる高度な運動障害を制御するべく、破骨細胞の骨吸収機能の制御に焦点をあて、破骨細胞の骨吸収機能が活性化されたとき発現が上昇している分子を明らかにすることが本研究の目的である。骨吸収促進作用を持つRANK Ligandを作用させた破骨細胞のRNAを抽出し、NF-κB経路をブロックする分子(ドミナントネガティブ型IκB kinase 2)を発現させた破骨細胞のRNAと比較することにより、NF-κBの下流で作用している分子をDMチップおよびRT-PCRにて検討したところ、破骨細胞の機能制御を司る分子の候補として、ミトコンドリア内で活性酸素・スーパーオキサイドを処理するMn-SOD(スーパーオキシドディスムターゼ)やsmallGTPaseであるRab13などを同定した。Rab13の活性型や不活型の変異体を作製し、破骨細胞前駆細胞へ導入したが、破骨細胞の分化・形態・サバイバルなどに大きな影響はなかった。Mn-SODに関しては、当研究所にMh-SOD floxマウスが作製されている。これを破骨細胞特異的にCreリコンビナーゼを発現するマウスと交配させることにより、破骨細胞特異的Mn-SODノックアウトマウスを作出できれば、in vitroのみならずin vivoの解析も同時に行うことができるため、現在作製途中である。(652字-741)
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