全身性麻酔薬プロポフォール注入症候群を誘発する薬物代謝酵素障害性因子の探索

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19591819
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 村山 典恵 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90219949)
• 研究分担者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274) ; 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90307075)
• キーワード: プロポフォール / P450 / 遺伝子多型 / 覚醒遅延

研究概要

白人および日本人肝ミクロゾームサンプルについて、プロポフォール水酸化活性測定を行なった。その結果、個体間で4-水酸化およびω-水酸化活性に著しい差が認められた。これらの活性の差の要因について、各個体でCYP3A4,CYP1A2およびCYP2B6の指標基質、テストステロン6β-水酸化活性、7-エトキシレゾルフィン脱エチル化活性およびテストステロン16β-水酸化活性との相関について検討したところ、特に、プロポフォールの4位-水酸化活性に関しては、テストステロン6β-および16β-水酸化活性と、またω-水酸化活性においてはテストステロン16β-水酸化活性と有意な相関性が認められた。従って、ヒト肝でのプロポフォール水酸化活性はこれら酵素活性および含量に依存することが示唆された。このP450分子種に関しては、いずれも遺伝的多型が報告されており、多型に伴った酵素含量の変動や活性値の減少が個体差の一要因であると示唆された。特に、4およびω-両水酸化活性に関与しているCYP2B6に関して、活性の減少を伴ったCYP2B6*6に関して、活性測定に用いた肝ミクロゾームと対応するゲノムDNAについてPCR-RFLP法を用いた多型判定を行なったところ、明らかに変異を有する個体に関して、プロポフォール水酸化活性の低下が認められた。以上のことから、プロポフォール使用時の覚醒遅延の要因の1つに肝チトクロームP450分子種のうち、CYP2B6の遺伝的多型との関連性が強く示唆された。
この結果は、今後の臨床でのプロポフォール使用時の副作用に関して、あらかじめ予測するために有効であると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of kinetic parameters for drug oxidation rates and substrate inhibition potential mediated by cytochrome P450 3A4 and 3A5 (2008)
  • 著者名/発表者名: Niwa, T., Murayama, N., Emoto, C., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Current Drug Metabolism 9 ページ: 20-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different mechanisms for inhibition of human cytochromes P450 1A1,1A2,and IBl by polycyclic aromatic inhibitors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimada, T., Murayama, N., Okuda, K., Funae, Y., Yamazaki.H., and Guengerich, F.P.
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol. 20 ページ: 489-496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of CYP3A4 and CYP2C19 in methylhydroxylated and N-oxidized metabolite formation from voriconazole,a new anti-fungal agent,in humanlive rmicrosomes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., Imai, N., Nakane, T., Shimizu, M., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Biochem.Pharmacol 73 ページ: 2020-2026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of human cytochrome P450 2B6 in the □-and 4-hydroxylation of the a nesthetic agent propofol. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., Minoshima, M., Shimizu, M., Guengerich, F.P., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 37 ページ: 717-724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of genetic variants of the human flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) on N-and S-oxygenation activities (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Yano, H., Nagashima, S.Murayama, N., Zhang, J., Cashman, J.R. and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos 35 ページ: 328-330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Missense and Nonsense Mutations of the Flavin-containing Monooxygenase 3 Gene in a Japanese Cohort (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M.Tbmioka, S., Murayama, N. and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 22 ページ: 61-64
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト肝チトクロームP450触媒活性に及ぼすサリドマイドの影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 村山 典恵、柳田 千裕、清水 万紀子、山崎 浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] INDIVIDUAL DIFFERENCES OF OXIDATIVE METABOLISM OF MEDICINES AND THEIR CLINICAL SIGNIFICANCE (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki, ^a Dimitrios Zonios, ^b Makiko Shimizu, ^a John Bennett, ^b Norie Murayama
  • 学会等名: Pan-Pacific International Partnership Conference on Pharm aceutical and Life Sciences The 4th US-Japan Joint Conference
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20080100
• [学会発表] Omega-and 4-Hydroxylation of the Anesthetic Agent Propofol Catalyzed by Human Liver Microsomal Cytochrome P450 2B6 (2007)
  • 著者名/発表者名: Norie Murayama, Masaki Minoshima, Makiko Shimizu, F.Peter Guengerich, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 22nd JSSX/ 8th ISSX meeting
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20071000
• [学会発表] Voriconazole methyl hydroxylation and N-oxidation catalyzed by CYP3A4 and CYP2C19 in human liver microsomes (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki, Norie Murayama, Naoko Imai, Takahisa Nakane, Makiko Shimizu
  • 学会等名: 22nd JSSX/ 8th ISSX meeting
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20071000