新規樹立Xenograftを用いた前立腺癌アンドロゲン非依存性増殖機構の解明

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19591847
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 賀本 敏行 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00281098)
• 研究分担者: 小川 修 京都大学, 医学研究科, 教授 (90260611) ; 西山 博之 京都大学, 医学研究科, 講師 (20324642) ; 中村 英二郎 京都大学, 医学研究科, 講師 (90293878) ; 兼松 明弘 京都大学, 医学研究科, 助教 (90437202) ; 吉村 耕治 京都大学, 医学研究科, 助教 (40397542)
• キーワード: 前立腺癌 / 内分泌療法 / Xenograft / AR変異 / cDNAマイクロアレイ

研究概要

アンドロゲン依存性前立腺癌細胞株(LNCaP)とアンドロゲン非依存性を獲得した亜株(AILNCaP)を用いた解析によってPKCz/mTOR/S6K経路の活性がアンドロゲン依存性、非依存性に関わらず前立腺癌細胞株において細胞増殖に必要であることを見出した(Inoue T, et. al., Mol endocrinol 2006)。また、52例の限局性前立腺癌の前立腺全摘除術標本を用いて作成した組織マイクロアレイにおける解析では、Aktの活性化が前立腺癌の悪性度と有意な相関を認め、臨床癌がホルモン療法抵抗性となるかどうかの予測に応用できる可能性が示唆された(Shimizu Y, et. al., BJU int 2007)。新規樹立したアンドロゲン依存性前立腺癌Xenograft(KUCaP/W741C)を用いた解析では、アンドロゲンレセプターのcodon741に点変異(W→C)があると、抗アンドロゲン剤ビカルタミドがagonistとして作用することを示し、アンドロゲンレセプターの変異が抗アンドロゲン剤に対する耐性機序であることを示した(Inoue T, et. al., Expert Rev Endocrinol Metab 2007)。更に、アンドロゲンレセプターが野生型である新規前立腺癌Xenograft(KUCaP/WT)においては、アンドロゲンレセプターの変異以外の機序を解明するために、cNA microarray解析を用いた検討を行ったところ、アンドロゲン非依存性獲得に際し様々な遺伝子の変動を認めた(寺田直樹他、第66回日本癌学会学術総会報告2007)。今後それらの遺伝子の機能解析と、新規治療標的分子の探索を行っていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The roles of androgen-dependent and-independent activation of signal transduction pathways for cell proliferation of prostate cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Kobayashi T, Terada N, Shimizu Y, Kamoto T, Ogawa O Nakamura E.
  • 雑誌名: Expert Rev Endocrinol Metab 2 ページ: 689-704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Akt and phosphorylated Akt expression associated with malignant biological features of prostate cancer in Japanese men. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizv Y, Segawa T, Inoue T, Shiraishi T, Yoshida T, Toda Y, Yamada T, Kinukawa N, Terada N, Robayashi T, Kinoshita H, Kamoto T, Nakamura E, Ogawa O.
  • 雑誌名: BJU int 100 ページ: 685-690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement of androgen-dependent activation of protein kinase Czeta for androgen-dependent cell proliferation in LNCaP Cells and its roles in transition to androgen-independent cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Yoshida T, Shimizu Y, Kobayashi T, Yamasaki T, Toda Y, Segawa T, Kamoto T, Nakamura E, Ogawa O.
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 20 ページ: 3053-3069
  • 査読あり
• [学会発表] 新規前立腺癌Xenograftを用いたアンドロゲン非依存性獲得の機序に関する検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 寺田直樹、清水洋祐、吉田徹、小林恭、神波大己、清川岳彦、中村英二郎、賀本敏行、小川修
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04