子宮頸癌発癌過程とエピジェネティクスの変化:癌化予測および治療への応用

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591937
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 岩坂 剛 佐賀大学, 医学部, 教授 (60117067)
• 研究分担者: 城 圭一郎 佐賀大学, 医学部, 准教授 (90124809) ; 中尾 佳史 佐賀大学, 医学部, 講師 (30336119)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2010
• キーワード: 婦人科腫瘍学 / 子宮頸癌 / エピジェネティクス / メチル化 / ヒストン修飾 / HPV

研究概要

これまで、子宮頸癌発癌には、HPV感染が重要な役割を果たしていることが報告されてきた。さらに、病変の進展には、検出されるHPVの型およびHLA classIIの違いが関係していることも報告されている。本研究では、エピジェネティクな変化という観点から、子宮頸部病変の進展のリスクを検索することを目的とした。子宮頸癌における癌抑制遺伝子であるレチノイン酸レセプターβ2(RARβ2)の発現低下の機構を明らかにするため、子宮頸癌細胞株および子宮頸癌組織におけるRARβ2の発現および同遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化およびヒストン修飾の状態を解析した。その結果、浸潤子宮頸癌組織および頸癌細胞株では、DNAのメチル化により、RARβ2のプロモーター領域の発現低下が高頻度に認められた。ほとんどのRARβ2陰性の頸癌ではメチル化が認められたが、メチル化が見られないにもかかわらずRARβ2の発現低下が見られる一群が観察された。こうしたメチル化が起こっていないRARβ2陰性の頸癌では、プロモーター領域のヒストンの修飾が観察された。こうした頸癌では、ヒストンの脱アセチル化阻害剤を作用させることによりRARβ2の発現が再活性化した。加えて、メチル化も起こっている頸癌もあるが、こうした頸癌のRARβ2発現を再活性化するために、DNAの脱メチル化剤は有効であったが、ヒストンの脱アセチル化阻害剤は無効であった。結論として、RARβ2の発現低下には、DNA のメチル化およびヒストンの修飾といった2つの主要なエピジェネティクな経路が考えられる。HPVDNAの存在とRARβ2発現との関係をみると、HPV陰性の子宮頸癌細胞株では、すべてRARβ2の発現がみられ、その癌化過程にRARβ2のエピジェネティクな変化が関係していない可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Predicting the progression of cervical precursor lesions by human papillomavirus genotyping : a prospective cohort study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Oki A, Furuta R, Maeda H, Yasugi T, Takatsuka N, Mitsuhashi A, Fujii T, Hirai Y, Iwasaka T, Yaegashi N, Watanabe Y, Nagai Y, Kitagawa T, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiles and microsatellite instability in uterine corpus Endometrioid adenocarcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koyamatsu Y, Sakamoto M, Miyake K, Muroya T, Sugano K, Nakao Y, Yokoyama M, Iwasaka T.
  • 雑誌名: J Obstet Gynecol Res 36 ページ: 336-343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antisense transcription occurs at the promoter of a mouse imprinted gene, Commdl, on the repressed paternal allele. (2009)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro J, Yatsuki H, Higashimoto K, Mukai T, Soejima H.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 146 ページ: 771-774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-proliferative effects of the major polyphenol, (-)-epigallocatechin gallate and retinoic acid in cervical adenocarcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M, Noguchi M, Nakao Y, Yasunaga M, Yamasaki F, Iwasaka T.
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 108 ページ: 326-331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoic acid receptor β2 is epigenetically silenced either by DNA methylation or repressive histone modifications at the promoter in cervical cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Joh K, Yatsuki H, Zhao W, Soejima H, Higashimoto K, Noguchi M, Yokoyama M, Iwasaka T, Mukai T.
  • 雑誌名: CANCER Letters 247 ページ: 318-327
  • 査読あり
• [学会発表] Morphological Analysis of Nucleoli with Endocervical Glandular Cell Lines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Kaku T, Tamiya S, Sugishima S, Noguchi M, Uchiyama M, Yasunaga M, Nakao Y, Yokoyama M, Iwasaka T.
  • 学会等名: 16th International Congress of Cytology, Vancouver, British Colombia
  • 発表場所: Canada
  • 年月日: 20070513-20070517
• [備考] ホームページ等