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2008 年度 研究成果報告書

一酸化窒素の産生誘導を指標とした小腸移植における腸管適応促進剤のスクリーニング

研究課題

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研究課題/領域番号 19592066
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 小児外科学
研究機関関西医科大学

研究代表者

浜田 吉則  関西医科大学, 医学部, 准教授 (00172982)

研究分担者 奥村 忠芳  関西医科大学, 医学部, 准教授 (80113140)
研究期間 (年度) 2007 – 2008
キーワード小腸移植 / 上皮成長因子 / 一酸化窒素
研究概要

1)In vitro系(ラット小腸上皮細胞、IEC-6)を用いて、スタチンの誘導型一酸化窒素合成酵素(inducible nitric oxide synthase, iNOS)誘導への効果を検討した。その結果、IEC-6にIL-1βあるいはpitavastatinを単独で添加しても一酸化窒素(NO)産生は認められないが、両者を同時投与することによりNO産生が増強された。また同時投与によりiNOS proteinおよびmRNAレベルも同様に増加を示した。pitavastatinはさらにIL-1βと上皮成長因子(epidermal growth factor, EGF)の相乗効果によるNO産生に対しても強い増強効果を示した。この効果はメバロン酸によりブロックされた。さらに、pitavastatinはin vitro系(ラット初代培養肝細胞)を用いたiNOS誘導への効果においても、IEC-6と同様にIL-1βのiNOS誘導を転写レベルと転写後調節の両段階を介して促進した。特に後者の転写後調節ではiNOS mRNAの安定化に関与するiNOS遺伝子のアンチセンス転写物の発現を増加させた。また同様の効果が抗潰瘍剤rebamipideでも認められた。
2)小腸移植後の腸管機能の回復とiNOSとの関係を明確にするために、ラット小腸の虚血・再灌流(ischemia-reperfusion, IR)モデルを用いて、組織障害の回復過程におけるiNOS の発現誘導を解析した。IRモデルはラット(雄性、Sprague-Dawly, 8週齢;250-300g)の小腸虚血(上腸間膜動脈45分clamp)を作製し、再灌流後経時的(1-6時間)に回腸を摘出した。虚血直後は絨毛先端の粘膜上皮細胞の剥脱が顕著であったが、再灌流1時間で剥脱部位への上皮細胞の移動が認められた。再灌流3-6時間では絨毛先端の回復を示した。回腸の粘膜部分を採集し、RT-PCR法に従ってRNA 抽出を行いiNOS mRNAを測定し、equal loadingの指標としてelongation factor 1αを解析した。虚血45分のラットではiNOS mRNAレベルの増加傾向がみとめられたが、sham control(開腹してclampなし)のiNOS mRNA basalレベルはラットの個体ごとに大きく変動した。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Pitavastatin up-regulates the induction of iNOS through enhanced stabilization of its mRNA in pro-inflammatory cytokine-stimulated hepatocytes2008

    • 著者名/発表者名
      Habara K, Hamada Y, Yamada M, Tokuhara K, Tanaka H, Kaibori M, Kamiyama Y, Nishizawa M, Ito S, Okumura T
    • 雑誌名

      Nitric Oxide 18(1)

      ページ: 19-27

  • [雑誌論文] Rebamipide, anti-gastric ulcer drug, up-regulates the induction of iNOS in proinflammatory cytokine-stimulated hepatocytes2008

    • 著者名/発表者名
      Tokuhara K, Hamada Y, Tanaka H, Yamada M, Ozaki T, Matsui K, Kamiyama Y, Nishizawa M, Ito S, Okumura T
    • 雑誌名

      Nitric Oxide 18(1)

      ページ: 28-36

  • [学会発表] The up-regulation of iNOS induction by pitavastatin in inflammatory cytokine-stimulated IEC-62007

    • 著者名/発表者名
      K. Habara, K. Nakai, K. Kitagawa, Y. Hamada, Y. Kamiyama, M. Nishizawa, T. Okumura
    • 学会等名
      Xth International Small Bowel Transplant Symposium
    • 発表場所
      Santa Monica, USA
    • 年月日
      2007-09-04

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公開日: 2010-06-10   更新日: 2016-04-21  

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