ヒト口腔扁平上皮癌細胞を標的としたオートファジー誘導療法の開発に関する基礎研究

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19592156
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 明海大学
• 研究代表者: 坂上 宏 明海大学, 歯学部, 教授 (50138484)
• 研究分担者: 橋本 研 明海大学, 歯学部, 助教 (70343457) ; 河瀬 雅美 松山大学, 薬学部, 教授 (20112641) ; 三巻 祥浩 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (90229790)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 口腔扁平上皮癌細胞 / 細胞死のタイプ / アポトーシス / オートファジー / 構造活性相関 / 環状α / β不飽和ケトン / 細胞間での感受性の差

研究概要

ビタミンK_2、イミダゾール誘導体のヒト口腔扁平上皮癌細胞に対する腫瘍選択性は低く、ベンズアルデヒド、テトライソキノリン類、新規環状α、β不飽和ケトン類は高い腫瘍選択性を示した。これらの化合物はミトコンドリアの傷害を伴うオートファジーを誘導したが、オートファジー阻害剤は、細胞死をほとんど阻害しなかった。細胞傷害活性と脂溶性、あるいは、表面積、体積、幅などの分子サイズを表す記述子との間には高い相関が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] 3, 5-bis(Benzylidene)-1-[4-2-(morpholin-4-yl)ethoxyphenylcarbonyl]-4-pi peridone hydrochloride: A lead tumour-specific cytotoxin which induces apoptosis and autophagy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Das U, Sakagami H, Chu Q, Wang Q, Kawase M, Selvakumar P, Sharma RK, Dimmock JR
  • 雑誌名: Medicinal Chemistry Letters 20 ページ: 912-917
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hormetic response of cultured normal and tumor cells to 2-aminotropone derivatives. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi H, Narita T, Suga A, Sakagami H
  • 雑誌名: In Vivo 24 ページ: 39-44
• [雑誌論文] Quantitative Structure-cytotoxicity Relationship of newly synthesized tropolones determined by a semiempirical molecular-orbital method (PM5) (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Wakabayashi H, Motohashi N, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 30 ページ: 129-133
• [雑誌論文] Amurenosides A-K, 11 new pregnane glycosides from the roots of Adonis amurensis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuroda M, Uchida S, Sakagami H, Mimaki Y
  • 雑誌名: Steroids 75 ページ: 83-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic 2-benzylidene-6-(nitrobenzylidene)cyclohex anones which display substantially greater toxicity for neoplasms than non-malignant cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Das U, Doroudi A, Gul HI, Pati HN, Kawase M, Sakagami H, Chu Q, Stables JP, Dimmock JR
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 18 ページ: 2219-2224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estimation of relationship between the structure of trihaloacetylazulene derivatives determined by a semiempirical molecular-orbital method (PM5) and their cytotoxicity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Wakabayashi H, Motohashi N, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 30 ページ: 837-842
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cytotoxic properties and preferential toxicity to tumour cells displayed by some 2, 4-bis(benzylidene)-8-methyl-8-azabicyclo[ 3. 2. 1]octan-3-ones and 3, 5-bis(benzylidene)-1-methyl-4-piperidones. (2009)
  • 著者名/発表者名: Pati HN, Das U, Bandy B, Das S, De Clercq E, Balzirini J, Kawase M, Sakagami H, Quail JW, Stables JP, Dimmock JR
  • 雑誌名: Eur J Med Chem 44 ページ: 54-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type of cell death induced byα-trifluoromethyl acyloins in oral squamous cell carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ideo A, Hashimoto K, Shimada J, Kawase M, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 29 ページ: 175-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-specific cytotoxicity and type of cell death induced by naphtha[2, 3-b]furan-4, 9-diones and related compounds in human tumor cell lines: relationship to electronic structure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takano A, Hashimoto K, Ogawa M, Koyanagi J, Kurihara T, Wakabayashi H, Kikuchi H, Nakamura Y, Motohiashi N, Sakagami H, Yamamoto K, Tanaka A
  • 雑誌名: Anticancer Res 29 ページ: 455-464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-specific cytotoxicity and type of cell death induced by benzo[b]cyclohept[e][1, 4]oxazine and 2-aminotropone derivatives. (2009)
  • 著者名/発表者名: Narita T, Suga A, Kobayashi M, Hashimoto K, Sakagami H, Motohashi N, Kurihara T, Wakabayashi H
  • 雑誌名: Anticancer Res 29 ページ: 1123-1130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estimation of relationship between the structure of 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin derivatives determined by a semiempirical molecular-orbital method and their cytotoxicity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Hatano H, Kawase M, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 29 ページ: 2265-2272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Triterpene glycosides from the tibers of Anemone coronaria. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mimaki Y, Watanabe K, Matsuo Y, Sakagami H
  • 雑誌名: Chem Pharm Bull 57 ページ: 724-729
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2-(3-Aryl-2-propenoyl)-3-methylquinoxaline-1, 4-dioxides: A novel cluster of tumor-specific cytotoxins which reverse multidrug resistance. (2009)
  • 著者名/発表者名: Das U, Pati HN, Panda AK, De Clercq E, Balzarini J, Molnar J, Barath Z, Ocsovszki I, Kawase M, Zhou L, Sakagami H, Dimmock JR
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 17 ページ: 3909-3915
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-specific cytotoxic activity of 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline derivatives against human oral squamous cell carcinoma cell lines (2009)
  • 著者名/発表者名: Hatano H, Takekawa H, Hashimoto K, Ishihara M, Kawase M, Chu Q, Wang QT, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 29 ページ: 3079-3086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Steroidal glycosides from Furcraea foetida and their cytotoxic activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokosuka A, Sano T, Hashimoto K, Sakagami H, Mimaki Y
  • 雑誌名: Chem Pharm Bull 57 ページ: 1161-1166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical constituents of the Bulbs of Habranthus brachyandrus and their cytotoxic activities. (2009)
  • 著者名/発表者名: Jitsuno M, Yokosuka A, Sakagami H, Mimaki Y
  • 雑誌名: Chem Pharm Bull 57 ページ: 1153-1157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estimation of relationship between descriptors and cytotoxicity of newly synthesized 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline derivatives. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Hatano H, Takekawa F, Kawase M, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 29 ページ: 4077-4082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Triterpene glycosides from the whole plant of Anemone hupehensis var. japonica and their cytotoxic activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokosuka A, Sano T, Hashimoto K, Sakagami H, Mimaki Y
  • 雑誌名: Chem Pharm Bull 57 ページ: 1425-1430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estimation of relationship between structure of newly synthesized dihydroimidazoles determined by a semiempirical molecularorbital method and their cytotoxicity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takekawa F, Sakagami H, Ishihara M
  • 雑誌名: Anticancer Res 29 ページ: 5019-5022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-specific cytotoxicity and type of cell death induced by gefitinib in oral squamous cell carcinoma cell lines. (2009)
  • 著者名/発表者名: Chu Q, Amano O, Kanda Y, Kunii S, Wang Q, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 29 ページ: 5023-5031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-specificity and type of cell death induced by vitamin K2 derivatives and prenylalcohols. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakagami H, Hashimoto K, Suzuki F, Ishihara M, Kikuchi H, Katayama T, Satoh K
  • 雑誌名: Anticancer Res 28 ページ: 151-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-specific cytotoxicity and type of cell death induced by β-cyclodextrin benzaldehyde inclusion compound. (2008)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Sakagami H, Hashimoto K, Kikuchi H, Amano O, Ishihara M, Kanda Y, Kunii S, Kochi M, Zhang W, Yu G
  • 雑誌名: Anticancer Res 28 ページ: 229-236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of cell death induction by cisplatin and 5-FU in human oral squamous and hepatocellular carcinoma cell lines. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamura M, Shimada J, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 28 ページ: 253-260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative structure-cytotoxicity relationship analysis of 3-formylchromone derivatives by semiempirical molecular-orbital method with concept of absolute hardness. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 28 ページ: 277-282
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic 3, 5-bis(arylidene)-4-piperidones and N-acetylanalogs displaying selective toxicity for malignant cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Pati HN, Das U, Quail JW, Kawase M, Sakagami H, Dimmock JR
  • 雑誌名: Eur J Med Chem 43 ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy in higher eukaryots. (2008)
  • 著者名/発表者名: Klionsky D, Sakagami H, et al.
  • 雑誌名: Autophagy 4(2) ページ: 151-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative structure-cytotoxicity relationship analysis of 5-trifluoromethyloxazole derivatives by semiempirical molecular-orbital method with concept of absolute hardness. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Kawase M, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 28 ページ: 997-1004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis and antiproliferative activity of some 3-benzylidene-2, 3-dihydro-1-benzopyran-4-ones which display selective toxicity for malignant cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Perjesi P, De Clercq E, Balzarini J, Kawase M, Sakagami H, Stables JP, Lorand T, Rozmer, Dimmock JR
  • 雑誌名: Eur J Med Chem 43 ページ: 839-845
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-specific cytotoxicity and type of cell death induced by benzocycloheptoxazines in human tumor cell lines. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murayama H, Miyahara K, Wakabayashi H, Kurihara T, Hashimoto K, Amano O, Kikuchi H, Nakamura Y, Kanda Y, Kunii S, Motohashi N, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 28 ページ: 1069-1078
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1-Aryl-2-dimethylaminomethyl-2-propen-1-one hydrochlorides and related adducts: a quest for selective cytotoxicity for malignant cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Pati HN, Das U, Kawase M, Sakagami H, Balzarini J, De Clercq E, Dimmock JR
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 16 ページ: 5747-5753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of apoptosis by epigallocatechin gallate and autophagy inhibitors in a mouse macrophage-like cell line. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 28 ページ: 1713-1718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-specific cytotoxicity and type of cell death induced by peplomycin in oral squamous cell carcinoma cell lines. (2008)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Sakagami H, Amano O, Kikuchi H, Nakamura Y, Ishihara M, Kanda Y, Kunii S, Zhang W, Yu G
  • 雑誌名: Anticancer Res 28 ページ: 2197-2204
• [雑誌論文] Tumor-specificic cytotoxicity and type of cell death induced by sodium 5, 6-benzylidene-L-ascorbate. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kishino K, Hashimoto K, Amano O, Kochi M, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 28 ページ: 2577-2584
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3-(3, 4, 5-Trimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propen e: A novel phamacophore displaying potent multidrug resistance reversal and selective cytotoxicity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Das U, Kawase M, Sakagami H, Ideo A, Shimada J, Molnar J, Molnar J, Barath Z, Bata Z, Dimmock JR
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 15 ページ: 3373-3380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors that affect the type of cell death induced by chemicals. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakagami H, Kawase M, Wakabayashi H, Kurihara T
  • 雑誌名: Autophagy 3 ページ: 493-495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of cell death by combination treatment with cisplatin and 5-fluorouracil in a human oral squamous cell carcinoma cell line. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okamura M, Kobayashi M, Suzuki F, Shimada J, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 27(6) ページ: 3331-3338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative structure-activity relationship analysis of 4-trifluoromethylimidazole derivatives with the concept of absolute hardness. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Kawase M, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 27 ページ: 4047-4052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative Structure-cytotoxicity relationship analysis of phenoxazine derivatives by semiempirical molecular-orbital method. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Kawase M, Westman G, Samuelson K, Motohashi N, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 27 ページ: 4053-4058
  • 査読あり
• [雑誌論文] QSAR of molecular structure and cytotoxic activity of vitamin K2 derivatives with concept of absolute hardness. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 27 ページ: 4059-4064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-specific cytotoxic activity and type of cell death induced by 4-trifluoromethylimidazoles in human oral squamous cell carcinoma cell lines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takekawa F, Nagumo T, Shintani S, Hashimoto K, Kikuchi H, Katayama T, Ishihara M, Amano O, Kawase M, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 27 ページ: 4065-4070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-specificity and type of cell death induced by phenoxazines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki F, Hashimoto K, Ishihara M, Westman G, Samuelsson K, Kawase M, Motohashi N, Sakagami H
  • 雑誌名: Anticancer Res 27 ページ: 4233-4238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis-inducing activity and tumor-specificity of antitumor agents against oral squamous cell carcinoma.
  • 著者名/発表者名: Sakagami H
  • 雑誌名: Japanese Dental Science Review (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrolyzable tannins of tamaricaceous plants III. New Hellinoyl and macrocyclic types ellagitannins from Tamarix nilotica.
  • 著者名/発表者名: Orabi MAA, Taniguchi S, Yoshimura M, Yoshida T, Kishino K, Sakagami H, Hatano T
  • 雑誌名: J Nat Prod (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1, 3-Diaryl-2-propenones and 2-benzylidene-1, 3-indandiones: A quest for compounds displaying greater toxicity to neoplasms than normal cells.
  • 著者名/発表者名: Pati HN, Das U, Sakagami H, Kawase M, Chu Q, Wang Q, Stables JP, Dimmock JR
  • 雑誌名: Archiv der Pharmazie (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 半経験的分子軌道法を用いた新規Trihaloacetylazulene誘導体の分子構造と細胞傷害活性の相関関係の予測 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石原真理子, 坂上宏
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] タンニンータンパク質複合体のヒト癌細胞株に対する腫瘍選択性と誘導される細胞死のタイプ (2010)
  • 著者名/発表者名: 坂上宏, 岸野香織, 橋本研, 野崎阿季子, 波多野力
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] ベンズアルデヒドによりヒト口腔扁平上皮癌細胞に誘導される細胞死の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岸野香織, 橋本研, 天野修, 坂上宏
  • 学会等名: 第51回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20090900
• [学会発表] ヒト口腔癌細胞の細胞死誘導におけるDNaseγの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 橋本研, 坂上宏
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090300
• [学会発表] キンポウゲ科植物の化学成分(17)Adonis amurensisの成分について(3) (2008)
  • 著者名/発表者名: 黒田民平, 内田真吾, 三巻祥浩, 坂上宏
  • 学会等名: 日本生薬学会第55回年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20080900
• [学会発表] Induction of non-apoptosis by a, b-unsaturated ketones in OSCC cell lines (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakagami H, Hashimoto K, Ishihara M, Nagasaka H, Kawase M, Dimmock J
  • 学会等名: IADR
  • 発表場所: Toronto
  • 年月日: 20080700
• [学会発表] 複素環式化合物の腫瘍選択性と誘導される細胞死のタイプ (2008)
  • 著者名/発表者名: 坂上宏, 橋本研, 小林正樹, 鈴木史香, 竹川文弘石原真理子, 天野修, 菊地寛高, 中村幸生, 河瀬雅美, 本橋登
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] ベンズアルデヒド類のヒト口腔扁平上皮癌細胞に対する選択毒性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 坂上宏, 劉宇, 岸野香織, 小林正樹, 橋本研, 石原真理子
  • 学会等名: 第49回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20070800
• [図書] Top Heterocycl Chem 16(ed., Noboru Motohash, The chemistry of bioactive mesoionic heterocycles) (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawase M, Sakagami H, Motohashi N
  • 総ページ数: 135-152
  • 出版者: Springer-Verlag
• [図書] Top Heterocycl Chem 16(ed., Noboru Motohash, Quantitative Structure-Cytotoxicity Relationship of bioactive heterocycles by semi-empirical molecular orbital method with concept of absolute hardness) (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Sakagami H, Kawase M, Motohashi N
  • 総ページ数: 93-133
  • 出版者: Springer-Verlag
• [図書] Top Heterocycl Chem 15(ed., Noboru Motohash, Functionality of Anthocyanins as Alterative Medicine) (2008)
  • 著者名/発表者名: Motohashi N, Sakagami H
  • 総ページ数: 1-48
  • 出版者: Springer-Verlag
• [図書] Topics in Heterocyclic Chemistry, Springer of Germany 15(ed., Noboru Motohash, Theoretical studies on phenothiazines, benzo[a]phenothiazines, and benz[c]acridines)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Shinohara K, Inabe M, Wakabayashi H, Motohashi N, Sakagami H, Molnar J
  • 総ページ数: 253-279
  • 出版者: Springer-Verlag