歯周病による脳炎症誘発および加齢に伴う増悪における「髄膜-グリア連関」破綻の関与

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19592171
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態科学系歯学・歯科放射線学
• 研究機関: 独立行政法人沖縄科学技術研究基盤整備機構
• 研究代表者: 新道 まゆみ 独立行政法人沖縄科学技術研究基盤整備機構, 神経生物学ユニット, 研究員 (10444796)
• 研究分担者: 中西 博 九州大学, 大学院歯学研究院, 教授 (20155774) ; 武 洲 九州大学, 大学院歯学研究院, 研究員 (10420598)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 病者行動 / 末梢炎症 / 脳炎症 / 髄膜 / グリア細胞 / サイトカイン

研究概要

末梢炎症を誘発した若年ラットの大脳皮質のグリア細胞において抗炎症性サイトカインのIL-10ならびにTGF-β1の発現が認められた。一方、末梢炎症を誘発した中年ラットの大脳皮質では、炎症性サイトカインであるIL-1βの発現が髄膜に加えて脳実質内のグリア細胞にも認められた。さらに、末梢炎症を誘発した中年ラットの大脳皮質では髄膜における密着結合タンパク質であるオクルディンならびにZO-1の発現が低下しており、髄膜透過性の増大ならびに血球細胞の脳実質内への浸潤が認められた。初代培養髄膜細胞においてIL-1βならびにPGE_2は各々オクルディンならびにZO-1の発現を有意に低下させた。IL-10ならびにTGF-β1はIL-1βならびにPGE2の作用を抑制した。以上の結果、慢性の末梢炎症に対して髄膜.グリア連関は若齢ではニューロン保護的に、中年では逆にニューロン傷害的に作用することが明らかとなった。このことから特に中高年者では慢性の末梢炎症が深刻な脳炎症を引き起こすことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Age-dependent responses of glial cells and leptomeninges during systemic inflammation (2008)
  • 著者名/発表者名: Wu Z., Tokuda Y., Zhang X. W., and Nakanishi H.
  • 雑誌名: Neurobiol. Disease 32 ページ: 543-551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reverse of brain aging by an overexpression of human mitochondrial transcription factor A in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y., Yoshida M., Yamato M., Ide T., Wu Z., Ochi-Shindou M., Kanki T. Kang D., Sunagawa K., Tsutsui H., and Nakanishi H.
  • 雑誌名: J. Neurosci 28 ページ: 8624-8634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of cathepsin B released by microglia in methylmercury-induced cerebellar pathological changes in the adult rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto M., Miyamoto K. I., Wu Z., and Nakanishi H
  • 雑誌名: Neurosci. Lett 442 ページ: 292-296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of NMDA-induced outward currents by interleukin-1β in hippocampal neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhang R., Yamada J., Hayashi Y., Wu Z., Koyama S., Nakanishi H
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 372 ページ: 816-820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced synaptic acticity precedes synaptic stripping in vagal motoneurons after axotomy (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamada J., Hayashi Y., Jinno S., Wu Z., Inoue K., Kohsaka S., Nakanishi H.
  • 雑誌名: Glia 56 ページ: 1448-1462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of lysosomal storage-induced p38 MAP kinase activation in the overproduction of nitric oxide by microglia in cathepsin D-deficient mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki R., Zhang J., Koshiishi I., Sastradipura Suniarti D.F.,Wu Z., Peters C., Schwake M., UchiyamaY., Kira J. I., Saftig P., Utsumi H., and Nakanishi H.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Neurosci 35 ページ: 573-584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of the microglial responses to the facial nerve axotomy in cathepsin S-deficient mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Hao H. P., Doh-ura K, and Nakanishi H.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res 85 ページ: 2196-2206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphatidylserine and phosphatidylcholine- containing liposomes inhibit amyloid β and interferon-γ-induced microglial activation (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashioka S., Han Y. H., Fujii S., Kato H., Monji A., Utsumi H., Sawada M., Nakanishi H., and Kanba S.
  • 雑誌名: Free Rad. Biol. Med 42 ページ: 945-954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipids modulate superoxide and nitric oxide production by lipopolysaccharide and phorbol 12-myristate-13-acetate-activated microglia (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashioka S., Han Y. H., Fujii S., Kato H., Monji A., Utsumi H., Sawada M., Nakanishi H., and Kanba S.
  • 雑誌名: Neurochem. Int 50 ページ: 499-506
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of PGE2 released from leptomeningeal cells in increased expression of TGF-β1 in glial cells and cortical neurons during systemic inflammation (2007)
  • 著者名/発表者名: Wu Z., Hayashi Y. Zhang J., and Nakanishi H.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res 85 ページ: 184-192
  • 査読あり
• [学会発表] Involvement of cathepsin B in the processing and secretion of interleukin-1β in chromogranin A-stimulated microgli (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H., et al
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-17
• [学会発表] Age-dependent diffrential microglial and astrocytic responses through leptomeningeas during systemic inflammation (2009)
  • 著者名/発表者名: Wu Z., et al.
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-17
• [学会発表] Involvement of p38 MAPK in interleukin-1β-induced inhibition of NMDA-induced outward currents in hippocampal neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhang R.
  • 学会等名: Berlin Brain Days 2008
  • 発表場所: ベルリン
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] ミトコンドリア転写因子Aの過剰発現によるミクログリア内レドックス制御ならびに老化に伴う脳機能低下の抑制 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中西 博, 他
  • 学会等名: 第61回日本西南部会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2008-11-28
• [学会発表] 末梢炎症に対する髄膜.グリア連関の反応の老化に伴う変容 (2008)
  • 著者名/発表者名: 武 洲
  • 学会等名: 第61回日本西南部会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2008-11-28
• [学会発表] Age-dependent differential regulation of tight junction proteins in the leptomeninges by glial cells during systemic inflammation (2008)
  • 著者名/発表者名: Wu Z.,et al.
  • 学会等名: 米国神経科学会議
  • 発表場所: ワシントン DC
  • 年月日: 2008-11-19
• [学会発表] Overexpression of human TFAM prevents age-dependent memory impairment in mice by suppression of mitochondrial oxidative stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y., et al.
  • 学会等名: 米国神経科学会議
  • 発表場所: ワシントン DC
  • 年月日: 2008-11-19
• [学会発表] Reduced synaptic activity mediated by extracellular nucleotides precedes synaptic stripping after an axotomy (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamada J., et al.
  • 学会等名: 米国神経科学会議
  • 発表場所: ワシントン DC
  • 年月日: 2008-11-19
• [学会発表] Involvement of cathepsin Bin the processing and secretion of interleukin-1β inchromogranin A-stimulated microglia (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H., et al
  • 学会等名: 米国神経科学会議
  • 発表場所: ワシントン DC
  • 年月日: 2008-11-17
• [学会発表] TFAM過剰発現によるミクログリア内レドックス制御と老化に伴う脳機能低下の防止 (2008)
  • 著者名/発表者名: 林 良憲, 他
  • 学会等名: 第13回グリア研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-11-08
• [学会発表] 破骨細胞の貪食機能に着目した新たな骨破壊抑制法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 武 洲, 他
  • 学会等名: 第50回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-09-24
• [学会発表] Inhibition of NMDA-induced outward currents by interleukin-1β in hippocampal neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhang R., et al
  • 学会等名: 第50回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-09-24
• [学会発表] 中高年における慢性炎症は深刻な脳炎症を引き起こす (2008)
  • 著者名/発表者名: 徳田 幸恵, 他
  • 学会等名: 第50回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-09-24
• [学会発表] Age-dependent differential modulation of the barrier function of the leptomeninges in the cerebral cortex by activated glial cells during the systemic inflammation (2008)
  • 著者名/発表者名: Wu Z., et al
  • 学会等名: 第26回国際精神神経薬理学会
  • 発表場所: ミュンヘン
  • 年月日: 2008-07-14
• [学会発表] Synaptic Stripping における細胞外ヌクレオチドの関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中西 博
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-17
• [学会発表] Overproduction of nitric oxide by microglia due to lysosomal storage-induced p38 MAP kinase activation in cathepsin D-deficient mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H., et al
  • 学会等名: 米国神経科学会議
  • 発表場所: サンディエゴ
  • 年月日: 2007-11-06
• [学会発表] Systemic inflammation induces age-dependent differential activation of glial cells through the leptomeninges (2007)
  • 著者名/発表者名: Wu Z., et al.
  • 学会等名: 第8回ヨーロッパグリア(Euroglia)会議
  • 発表場所: ロンドン
  • 年月日: 2007-09-06
• [学会発表] Phosphatidylserine-containing liposomes ameliorates the cytokine imbalance in the ankle joints of adjuvant arthritic rats
  • 著者名/発表者名: 馬 紅梅, 他
  • 学会等名: 第50回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 細胞内染色法を用いたミクログリアならびにアストロサイト2008年11月8日突起の微細構造の解析
  • 著者名/発表者名: 山田 純, 他
  • 学会等名: 第13回グリア研究会
  • 発表場所: 東京
• [図書] In Neuroimmunology Research Focus (2007)
  • 著者名/発表者名: Wu Z. and Nakanishi H.
  • 総ページ数: 108-118
  • 出版者: Nova Science Publishers Inc
• [図書] Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H.
  • 総ページ数: 552-564
  • 出版者: Kluwer Publishing Corporation