顎関節痛の末梢感作におけるMAPキナーゼファミリーの役割

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19592330
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 徳永 敦 兵庫医科大学, 医学部, 非常勤講師 (70254521)
• 研究分担者: 野口 光一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10212127)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 顎関節 / 炎症痛 / MAP キナーゼ / ERK / PAR2 / TRPA1

研究概要

「末梢感作」に同期したMAPKのリン酸化と、自発痛ではなく動作に伴う疼痛を特徴とする顎関節の疼痛の関連に着目した研究であり、目的としては顎関節痛モデル動物において
1)痛みを起こす刺激がMAPKを活性化するのか。
2)MAPK は末梢で何を標的としているのか、さらに
3)MAPKを末梢で阻害することで顎関節痛を改善し得るのか、を解明するのが目的である。顎関節痛モデル動物におけるMAPKの活性化の検討するために、起炎剤(complete Freund's adjuvant : CFA)を用いて、顎関節局所の炎症モデルを作成し、滑膜や軟骨での末梢神経終末でMAPK(ERK, p38,JNK)のリン酸化を検討した。リン酸化ERKの染色は、三叉神経節内のサテライト細胞及び小型を中心とした神経細胞に見られた。顎関節炎モデルの炎症側三叉神経節での小型細胞の染色が、反対側に比べて増加しており現在定量化を進めている。
また、炎症痛のメカニズム解明のため、末梢神経の感作機構を探る研究として、PAR2(proteinase activated receptor)による痛みチャネルであるTRPA1の感作機構の実験を施行した。その結果、PAR2の活性化の下流に存在するPKA とPKC のシグナル伝達系の両方がTRPA1の感作メカニズムに重要であることを発見した。この結果は一流国際誌に発表できるよう論文準備中である。

研究成果

• [雑誌論文] IL-18-mediated microglia/astrocyte interaction in the spinal cord enhances neuropathic pain processing after nerve injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi, K., Obata, K., Kondo, T., Okamura, H. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 28 ページ: 12775-12787
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative study of the distribution of the alpha-subunits of voltage-gated sodium channels in normal and axotomized rat dorsal root ganglion neurons. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka, T., Kobayashi, K., Yamanaka, H., Obata, K., Dai, Y. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: J. Comp. Neurol. 10, 510 ページ: 188-206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor-activated kinase 1 induced in spinal astrocytes contributes to mechanical hypersensitivity after nerve injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Katsura, H., Obata, K., Miyoshi, K., Kondo, T., Yamanaka, H., Kobayashi, K., Dai, Y., Fukuoka, T., Sakagami, M. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: Glia 56 ページ: 723-733
  • 査読あり
• [雑誌論文] P2Y12 receptor upregulation in activated microglia is a gateway of p38 signaling and neuropathic pain (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K., Yamanaka, H., Fukuoka, T., Dai, Y., Obata, K. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 12 ページ: 2892-902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase C and protein kinase A mediate bradykinin sensitization of TRPA1 : a molecular mechanism of inflammatory pain (2008)
  • 著者名/発表者名: Wang, S., Dai, Y., Fukuoka, T., Yamanaka, H., Kobayashi, K., Obata, K., Cui, X., Tominaga, M. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: Brain. 131(Pt5) ページ: 1241-1251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 contributes to spinal glial activation and tactile allodynia after nerve injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Obata, K., Katsura, H., Miyoshi, K., Kondo, T., Yamanaka, H., Kobayashi, K., Dai, Y., Fukuoka, T., Akira, S. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 105 ページ: 2249-2259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of extracellular signal-regulated protein kinase in sensory neurons after noxious gastric distention and its involvement in acute visceral pain in rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, J., Obata, K., Ozaki, N., Tokunaga, A., Kobayashi, K., Yamanaka, H., Dai, Y., Kondo, T., Miyoshi, K., Sugiura, Y., Matsumoto, T., Miwa, H. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 134(4) ページ: 1094-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential activation of p38 and extracellular signal-regulated kinase in spinal cord in a model of bee venom-induced inflammation and hyperalgesia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Cui, XY., Dai, Y., Wang. SL., Yamanaka, H., Kobayashi, K., Obata, K., Chen, J. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: Mol Pain. 30:4(1) ページ: 17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitization of TRPA1 by PAR2 contributes to the sensation of inflammatory pain. (2007)
  • 著者名/発表者名: Dai, Y., Wang, S., Tominaga, M., Yamamoto, S., Fukuoka, T., Higashi, T., Kobayashi, K., Obata, K., Yamanaka, H. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 117 ページ: 1979-1987
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of fibroblast growth factor receptor by axotomy, through downstream p38 in dorsal root ganglion, contributes to neuropathic pain. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, H., Obata, K., Kobayashi, K., Dai, Y., Fukuoka, T. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: Neuroscience 150 ページ: 202-211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequency-dependent ERK phosphorylation in spinal neurons by electric stimulation of the sciatic nerve and the role in electrophysiological activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukui, T., Dai, Y., Iwata, K., Kamo, H., Yamanaka, H., Obata, K., Kobayashi, K., Wang, S., Cui, X., Yoshiya, S. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: Mol. Pain 3 ページ: 18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of extracellular signal-regulated protein kinases 5 in primary afferent neurons contributes to heat and cold hyperalgesia after inflammation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Katsura, H., Obata, K., Mizushima, T., Sakurai, J., Kobayashi, K., Yamanaka, H., Dai, Y., Fukuoka, T., Sakagami, M. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 102 ページ: 1614-1624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of extracellular signal-regulated protein kinases 5 in spinal microglia and primary sensory neurons for neuropathic pain. (2007)
  • 著者名/発表者名: Obata, K., Katsura, H., Mizushima, T., Sakurai, J., Kobayashi, K., Yamanaka, H., Dai, Y., Fukuoka, T. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: J. Neurochem 102 ページ: 1569-1584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intensity-dependent activation of extracellular signal-regulated protein kinases 5 in sensory neurons contributes to pain hypersensitivity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mizushima, T., Obata, K., Katsura, H., Sakurai, J., Kobayashi, K., Yamanaka, H., Dai, Y., Fukuoka, T., Mashimo, T. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 321 ページ: 28-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue type plasminogen activator induced in rat dorsal horn astrocytes contributes to mechanical hypersensitivity following dorsal root injury. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kozai, T., Yamanaka, H., Dai, Y., Obata, K., Kobayashi, K., Mashimo, T. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: Glia 55 ページ: 595-603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternation of the cell adhesion molecule L1 expression in a specific subset of primary afferent neurons contributes to neuropathic pain. Eur. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, H., Obata, K., Kobayashi, K., Dai, Y., Fukuoka, T., and Noguchi, K.
  • 雑誌名: J. Neurosci, 25 ページ: 1097-1111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Axotomy increases plasma membrane Ca^<2+> pump isoform4 in primary afferent neurons. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ogura, H., Tachibana, T., Yamanaka, H., Kobayashi, K., Obata, K., Dai, Y., Yoshiya, S. and Noguchi, K.
  • 雑誌名: Neuroreport 18 ページ: 17-22
  • 査読あり
• [学会発表] MAP kinase regulation of pain : peripheral, central and glial mechanisms. (Workshops) (2008)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, K.
  • 学会等名: 12th World Congress on Pain
  • 発表場所: Glasgow, UK.
  • 年月日: 20080817-22
• [学会発表] Neuropathic pain mechanisms: TRP family and signal transduction molecules. (Plenary lecture) (2008)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, K.
  • 学会等名: NeuPSIG satellite to the Glasgow 2008 World Congress on Pain
  • 発表場所: London, UK.
  • 年月日: 20080813-15
• [学会発表] Contribution of Changes in Signal Transduction Molecules in DRG and Spinal Cord to Neuropathic Pain. (Symposium) (2008)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, K.
  • 学会等名: The 3rd Asian Pain Symposium
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 20080718-19
• [学会発表] 痛み伝達の調節機構-TRPファミリ-分子とシグナル伝達-(特別講演) (2008)
  • 著者名/発表者名: 野口光一
  • 学会等名: 第22回日本ニューロモデュレーション学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-18
• [学会発表] Roles of ERK5 in spinal microglia and primary sensory neurons for neuropathic pain. (Symposium) (2007)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, K.
  • 学会等名: 7th IBRO World Congress of Neuroscience
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 20070712-17
• [学会発表] Roles of extracellular signal-regulated protein kinase (ERK)5 in spinal microglia and primary sensory neurons for neuropathic pain. (Workshop) (2007)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, K.
  • 学会等名: Second International Congress on Neuropathic Pain
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 20070607-10