| 研究概要 |
LTB4がアレルギー性の気道反応に必須であるかどうかを詳細に調べるため、LTB4を全く産生しないLTA4 hydrolase knock out(LTA4HK0)マウスに対し、抗原感作、吸入後に気道過敏性や気道炎症、気管支肺胞洗浄液中のサイトカインレベルを測定し、コントロールの野生型マウスと比較検討をおこなった。既に申請者らのグループにより確立されたlgE-マスト細胞依存性喘息モデル(JCclin Invest l996;97:1398-1408.)を用い、卵白アルブミン(OVA)特異的lgE抗体の受動感作を行った後にOVAを吸入暴露し、48時間後に気道反応を評価した。OVA抗原特異的IgE抗体の受動感作後にOVA抗原を吸入させたところ、野生型マウスに比べ、LTA4HKOマウスは有意に低い気道過敏性を示し、肺内の好酸球の数、杯細胞の過形成の程度も低下していた。次に申請者らのグループにより確立されたlgE-マスト細胞非依存性喘息モデル(J Exp Med 1997;186:449-454)を用い、OVAの腹腔内感作の後、吸入暴露を行い、気道反応を評価した。気道過敏性は吸入メサコリンに対する気道抵抗の上昇をdose-dependentに測定した。野生型マウスに比べ、LTA4HKOマウスは明らかに低い気道過敏性を示し、気管支肺胞洗浄液中の好酸球数およびIL-4,IL-5,IL-13などのサイトカインも低値を示し、気道周囲の好酸球性炎症および杯細胞の過形成も低下していた。以上より、LTB4はIgE依存性、非依存性のいずれのアレルギー性気道反応においても反応惹起に必須であることが示唆された。(c)骨髄由来マスト細胞の樹立と移植。申請者らのグループが確立した方法を用い(Jimmunol.2004;172:6398-406)、野生型マウスから骨髄細胞を分離し、IL-3の存在下で培養することにより、マスト細胞を樹立した。LTA4HK0マウスに野生型マウスから樹立したマスト細胞を移植した後、OVA特異的lgE抗体の受動感作とOVAの暴露を行い、IgE-マスト細胞依存性喘息モデルにおいて、移植した野生型マスト細胞から分泌されるLTB4によりアレルギー性気道反応が野生型と同定度まで回復するかどうかを検討した。野生型マスト細胞を移植したLTA4HKOマウスは、IgE抗体の受動感作とOVAの吸入暴露の後に、野生型マウスと同程度の気道過敏性を示した。以上より、マスト細胞-lgE依存性のアレルギー性気道反応においてはマスト細胞からのLTB4分泌がアレルギー反応に重要な役割を担っていることが示唆された。
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