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2007 年度 実績報告書

抗インフルエンザ薬オセルタミビルの血液脳関門透過機構とその個人差の研究

研究課題

研究課題/領域番号 19599023
研究種目

特別研究促進費

研究機関高崎健康福祉大学

研究代表者

森本 かおり  高崎健康福祉大学, 薬学部, 講師 (90401009)

研究分担者 荻原 琢男  高崎健康福祉大学, 薬学部, 教授 (80448886)
玉井 郁巳  金沢大学, 自然科学研究科, 教授 (20155237)
キーワード血液脳関門 / P-糖蛋白質 / オセルタミビル
研究概要

平成19年度は、オセルタミビルの中枢移行に関与するトランスポーターを特定することを目的に検討を行い、以下の成果を得た。
オセルタミビルは、P-糖蛋白質(P-gp)発現Sf9-MDR1ベシクルのATPase活性を上昇させた。P-gp高発現細胞であるLLC-GA5-COL150細胞におけるbasal-to-apical方向の輸送速度は、反対方向の輸送に比較して有意に高く、P-gp阻害剤により方向性が消失した。一方、活性代謝物であるRo 64-0802の輸送には方向性は認められなかった。さらに、排出系トランスポーターであるMRP1,MRP4,BCRP発現ベシクルを用いた検討により、オセルタミビルおよびRo 64-0802はこれらの基質にはならないと推察された。以上より、血液脳関門におけるオセルタミビルの排出方向の輸送においては、P-gpが中心的な役割を果たしており、Ro 64-0802の排出方向の輸送にはトランスポーターは関与しないことが推察された。オセルタミビルの脳への取り込み方向の検討は、不死化ラット脳毛細血管内皮細胞であるRBEC1細胞を用いて行い、何らかの輸送系の関与を示唆する結果を得た。
次に、MDR1ノックアウト(KO)マウスにおける脳移行性をwild typeマウスと比較したところ、オセルタミビルのKp(脳/血液濃度比)はwild typeに比較してKOで有意に高く、Ro 64-0802のKp値は非常に低く、系統間で差は認められなかった。さらにラットにおいて、週齢に依存したKpの低下が見られ、P-gpの発現量と逆相関していた。以上より、P-gpはオセルタミビルの脳移行性を決定する重要な要因の一つであることが明らかとなった。Pgpの機能に影響を与える要因(年齢、発現量の変化、相互作用等)がオセルタミビルの脳移行性に影響を及ぼし、中枢症状の発現に関与する可能性が推察された。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Oseltamivir (Tamiful) efflux transport at the Blood-Brain Barrier by P-glycoprotein2008

    • 著者名/発表者名
      Kaori Morimoto, et. al.
    • 雑誌名

      Drug Metabolism and Disposition 36

      ページ: 6-9

    • 査読あり
  • [学会発表] Oseltamivir (Tamiful) efflux transport at the Blood-Brain Barrier by P-glycoprotein2007

    • 著者名/発表者名
      Kaori Morimoto, et. al.
    • 学会等名
      第29回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2007-11-27
  • [学会発表] P糖タンパク質による抗インフルエンザ薬オセルタミビルの中枢移行性制御2007

    • 著者名/発表者名
      白坂 善之 ら
    • 学会等名
      第1回トランスポーター研究会東北支部会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2007-11-25
  • [図書] 創薬支援研究の展望2008

    • 著者名/発表者名
      荻原 琢男 ら
    • 総ページ数
      28-39
    • 出版者
      株式会社シーエムシー出版
  • [図書] トランスポーター科学最前線2008

    • 著者名/発表者名
      荻原 琢男 ら
    • 総ページ数
      321-343
    • 出版者
      京都廣川書店

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公開日: 2010-02-04   更新日: 2016-04-21  

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