研究課題
遺伝子発現は、ゲノムDNAが鋳型となりRNAへと転写されることから始まる。哺乳動物細胞では、大部分の遺伝子はイントロンをもつため、まず未成熟pre-mRNAとなる。イントロン部分はスプライシングにより除去され、成熟mRNAとなる。しかしながら、遺伝子組み換えや間違ったスプライシングにより正常な終止コドンより上流に新たに終止コドンが出現する場合がある。これらナンセンスコドンにより、原理的にはC末端が欠失したタンパク質が発現し、細胞に対し毒性を発揮する可能性をはらんでいる。そこで成熟mRNAは、まずその蛋白質コード領域内においてナンセンスコドンの有無がチェックされる。ナンセンスコドンが見出されると、「ナンセンスコドン介在型mRNA分解(nonsense-mediated mRNA decay;以下NMDと略す)」が働き、そのmRNAは速やかに分解される。ナンセンスコドンは終止コドンに他ならない。細胞においては、mRNA上における翻訳反応によってのみ特定の読み枠上の終止コドンを検出可能であることから、翻訳反応がNMDに必須である。しかしながら、ナンセンスコドンの検出によりmRNAを速やかに分解する分子機構については不明な点が多く残されている。本研究では、NMDにおいてナンセンスコドンの識別からmRNA分解へと至る分子機構の解明を目的としてナンセンス変異をもつmRNAの動態の解析を行い、1)NMDにおける急速なmRNA分解は通常のmRNAと対象的にpoly((A)鎖の短縮化に依存せずデッキャッピング依存性に引き起こされること、2)翻訳終結因子eRF3とデッキャッピング触媒酵素との直接の相互作用を介して、ナンセンスコドンの認識後、直接デッキャッピングに至る経路が存在すること明らかにした。
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