薬物依存に関係する新しいタンパクの生理機能の解明

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19659017
• 研究種目: 萌芽研究
• 研究機関: 名城大学
• 研究代表者: 鍋島 俊隆 名城大学, 薬学部, 教授 (70076751)
• 研究分担者: 新田 淳美 名古屋大学, 医学部付属病院, 准教授 (20275093)
• キーワード: 遺伝子 / 神経科学 / 生体分子

研究概要

薬物依存の形成に寄与すると考えられるいくつかの遺伝子が報告されている。薬物依存の形成は多くのファクターが複雑に絡み合い、未知の遺伝子が関与している可能性も高い。我々はcDNAサブトラクション法を用いて覚せい剤であるメタンフェタミンを連続投与したマウス脳において、2つの新規遺伝子ピッコロとshatiを見出した。平成18年度に行った遺伝子配列にもとづいて作成したアンチセンスヌクレオチドを脳に注入してタンパクの発現を減少させたマウスの実験では、いずれも覚せい剤による場所嗜好性や自発運動の亢進作用を増強したことにより、これらの遺伝子は薬物依存形成を抑制することを報告している。さらにこれらは、ドパミントランスポーターの機能を著しく低下させることも見出した。19年度はこれらの遺伝子を過剰発現させたマウスの作成に着手した。マウスを作成するにあたっては、胎生期のマウス脳で遺伝子が過剰発現するシステムを用いた。それぞれの遺伝子ごとに約10系統の繁殖をはじめており、胎児期での発現量が高いマウスを系統的に選びだし、現在は選択した系統のマウスを用いて、場所嗜好性や行動量測定などの行動薬理学的な実験の計画を立てている。ピッコロについては神経伝達物質の遊離に深く関わっていることが示唆されていることから、過剰発現マウスにおけるアセチルコリン、ドパミン、グルタミン酸などの遊離量をin vivoマイクロダイアイリシス法で検討し、神経障害への関与について検討する予定である

研究成果

• [雑誌論文] Transient drug-primed but persistent cue-induced reinstatement of extinguished methamphetamine-seeking behavior in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yan, Y., Yamada, K., Nitta, A. and Nabeshima, T.
  • 雑誌名: Behav. Brain Res. 177 ページ: 261-268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of glial cell-line derived neurotrophic factor inhibitory effects of a hydorophobic dipeptide Leu-Ile on morphine-induced sensitization and rewarding effects. (2007)
  • 著者名/発表者名: Niwa, M., Nitta, A., Shen, L., Noda, Y. and Nabeshima, T.
  • 雑誌名: Behav. Brain Res., 179 ページ: 167-171
  • 査読あり
• [雑誌論文] An inducer for glial cell line-derived neurotrophic factor and tumor necrosis factor-α protects against methamphetamine-induced rewarding effects and sensitization. (2007)
  • 著者名/発表者名: Niwa, M., Nitta, A., Yamada, Y., Nakajima, A., Saito, K., Seishima, M., Shen, L., Noda, Y., Furukawa, S. and Nabeshima, T
  • 雑誌名: Biol. Psychiatry 61 ページ: 890-901
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor Necrosis Factor-alpha and Its Inducer Inhibit Morphine-Induced Rewarding Effects and Sensitization. (2007)
  • 著者名/発表者名: Niwa, M., A. Nitta, Yamada Y, Nakajima A, Saito K, Seishima M, Noda Y, Nabeshima T.
  • 雑誌名: Biol. Psychiatry 62 ページ: 658-668
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enduring vulnerability to reinstatement of methamphetamine-seeking behavior in glial cell line-derived neurotrophic factor mutant mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yan, Y., Yamada, K., Niwa, M., Nagai, T., Nitta, A. and Nabeshima, T
  • 雑誌名: FASEB J. 21 ページ: 1994-2004
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel molecule 'shati' is involved in methamphetamine-induced hyperlocomotion, sensitization, and conditioned place preference. (2007)
  • 著者名/発表者名: Niwa, M., Nitta, A., Mizoguchi, H., Ito, Y., Noda, Y., Nagai, T. and Nabeshima, T.
  • 雑誌名: J. Neurosci., 27 ページ: 7604-7615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reinforcing effects of morphine are reduced in tissue plasminogen activator(tPA)-knockout mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yan, Y., Yamada, K., Mizoguchi, H., Noda, Y., Nagai, T., Nitta, A. and Nabeshima, T.
  • 雑誌名: Neuroscience 146 ページ: 50-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repeated methamphetamine treatment impairs spatial working memory in rats:reversal by clozapine but not haloperidol. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagai, T., Takuma, K., Dohniwa, M., Ibi, D., Mizoguchi, H., Kamei, H., Nabeshima, T. and Yamada, K.
  • 雑誌名: Psychopharmacology(Berl.) 194 ページ: 21-32
  • 査読あり
• [学会発表] 新規機能分子"shati"はメタンフェタミン依存形成に関与する (2008)
  • 著者名/発表者名: 丹羽 美苗、新田 淳美、溝口 博之、伊藤 康友、野田 幸裕、永井 拓、鍋島 俊隆
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080317-19
• [学会発表] Tumor necrosis factor-α and its inducer inhibit drug-induced dependence. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima, T., Niwa, M., Yamada, K., Saito, K., Seishima, M., Noda, Y. and Nitta, A.
  • 学会等名: 69th Annual Meeting of College on Problems of Drug Dependence
  • 発表場所: Quebec City, Canada
  • 年月日: 20070616-21
• [学会発表] The blocking mechanisms of Leu-I le against methamphetamine and morphine dependence in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nitta, A., Cen, X., Niwa, M., Ohya, Y., Yamada, Y., Nakajima, A., Saito, K., Seishima, M., Shen, L., Suzuki, M., Saito, K., Noda, Y., Furukawa, S. and Nabeshima, T.
  • 学会等名: 69th Annual Meeting of College on Problems of DrugDependence
  • 発表場所: Quebec City, Canada
  • 年月日: 20070616-21
• [学会発表] Tissue plasminogen activator-plasmin-protease activated receptor 1 system regulates rewarding effect of nicotine (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagai, T., Ito, M., Nakamichi, M., Kamei, H., Fukakusa, A., Nabeshima, T., Takuma, K. and Yamada, K.
  • 学会等名: 69th Annual Meeting of College on Problems of Drug Dependence
  • 発表場所: Quebec City, Canada
  • 年月日: 20070616-21
• [学会発表] Involvement of a novel molecular "shati" in methamphetamine-induced hyperlocomotion, sensitization and conditioned place preference (2007)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima T.(Invited lecture)Niwa M. Nitta A. Mizoguchi H. Ito Y. Noda Y. Nagai T.'
  • 学会等名: A Memorial Event for the 60th Anniversary of Founding of Kangwon National University
  • 発表場所: Chunchon, Korea
  • 年月日: 2007-10-25
• [学会発表] The role of tissue plasminogen active in methamphetamine-induced reward, behavioral sensitization and cognitive deficit in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada K. Mizoguchi H., Takuma K., Nabeshima T., and H-C, Kim.
  • 学会等名: A Memorial Event for the 60th Anniversary of Founding of Kangwon National University
  • 発表場所: Chunchon, Korea
  • 年月日: 2007-10-25
• [学会発表] Enduring vulnerability to reinstatement of Methamphetamine-seeking behavior in GDNF mutant mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima T. and Yan Y.
  • 学会等名: 7th IBRO
  • 発表場所: Melborne,
  • 年月日: 2007-06-16
• [学会発表] Enduring vulnerability to reinstatement of methamphetamine-seeking behavior in glial cell line-derived neurotrophic factor mutant mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yan, Y., Yamada, K., Niwa, M., Nagai, T., Nitta A. and Nabeshima T
  • 学会等名: 第111回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-06-15