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オートファジーは、現在まで、様々な細胞における飢餓応答や細胞内クリアランスに極めて重要な役割を果たすと考えられてきたが、膵β細胞における役割は明らかにされていない。
我々は、糖尿病発症を規定する細胞である膵β細胞におけるオートファジーの意義を明らかにする目的で、どのような状況で膵β細胞のオートファジーが活性化されるかに関して検討した。その結果、高脂肪食12週負荷により誘発されたインスリン抵抗性状態、あるいは、レプチンレセプターの欠損により遺伝的にインスリン抵抗性を示すdb/dbマウスの膵β細胞の両者において、コントロールマウスによっては認められないマクロオートファゴゾーム数の充進を認めた。さらに、これらのマウスから膵ラ氏島を単離後にLC3type2の発現によりオートファジーの活性化を調べても、オートファジーの活性化が観察された。つぎに、この現象を媒介するシグナルに関して検討を行った結果、高血糖やKATPチャンネルの閉鎖とオートファジー活性化とは関連を認めなかった一方で、長時間の遊離脂肪酸暴露によりオートファジーが活性化されることが明らかになった。FFAはインスリン抵抗性状態により血中に増加することが知られており、インスリン抵抗性の結果増加した血中FEAが膵ラ氏島にオートファジーを誘導している可能性が考えられた。現在、どのようなシグナルにより、膵β細胞のオートファジーが活性化されるかに関して検討中である。このシグナルの全容解明は、インスリン抵抗性状況における代償性膵β細胞容積増加機構の解明につながり、糖尿病の病態解明につながるものと期待される
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