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近年、造血幹細胞の維持・増殖・老化の制御機構において、がん抑制遺伝子経路が重要な役割を担うことが報告されている。我々は、造血幹細胞の制御に深く関わると期待できる新規Jab1-INK4a/pl6経路および新規MLF1-CSN3-COP1-p53がん抑制経路の存在を見いだした。Jab1(CSN5)・CSN3は、COP9シグナロソーム複合体(COP9signalosome; CSN)の構成因子であり同じCSN複合体に属する。
1.Jab1/CSN5による造血幹細胞の増殖の機能解析
Jablを構成的に発現するトランジェニックマウス(Jab1-Tg)を作製し解析した。Jab1-Tgは、骨髄増殖性疾患(MPD)の病態を呈し死亡した。マウス骨髄では造血幹細胞の集団が異常に増加することを見いだし分子機構を解析した。結果の一部を国内外の学会で発表し、最終結果はまとめて学術誌に投稿した。
2.DNA損傷ストレスに対する造血幹細胞におけるMLF1・CSN3の機能解析
白血病関連因子MLF1は細胞質-核間シャトル機能を有し、核内移送によりCSN3-COP1の活性に影響を及ぼし、p53の安定化を促すことを見いだした。また、MLF1の機能不全型と捉えられるNPM-MLF1白血病原因融合遺伝子産物をマウス骨髄細胞に導入すると増殖が促進され、発がんストレスに対してもp53誘導能が低下していた。結果は国内外の学会で発表し、学術誌に報告した(Mol. Cell. Biol)。
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