乳児白血病発症にかかわるマイクロRNAとその制御因子の解明

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19659266
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 石井 榮一 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20176126)
• 研究分担者: 田内 久道 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (30314959) ; 江口 真理子 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (40420781)
• キーワード: 乳児白血病 / microRNA / MLL 遺伝子再構成 / 標的遺伝子 / 分子標的療法

研究概要

乳児白血病のMLL融合遺伝子を介する分子病態に関しては不明な点が多いが、NLL遺伝子がmicroRNA(miRNA)の発現を制御していることが報告されている。そこで我々は、NLL融合遺伝子がmiRNAの発現異常を起こし、下流の標的遺伝子の発現パターンも変化し、白血病の発生を引き起こしているのではないかと推測した。研究結果では、MLL再構成陽性乳児ALLでは発現アレイで多くのmiRNA発現が低下していた。さらに発現低下を認めたmiRNAのうち、HoxA9を標的とすると予想されるmiRNAを検討したところ、let-7bの発現の低下が見られ逆にHoxA9の発現は増強していた。以上より、乳児白血病はMLL遺伝子再構成により1^<st>hitとして白血病発症の前段階が完成する。このMLL融合遺伝子により制御されるmiRNA(let-7など)とその標的遺伝子
(HoxA9,c-myc,その他)により2^<nd>hitがおこり白血病を発症する。またその悪性化には分化因子(Pax5など)および増殖因子(FLT3など)が関与すると推定される。さらにこの結果を基に乳児ALLの分子標的療法を開発する。特にlet-7b,Pax5,FLT3が候補であり、FLT3に関してはすでに臨床研究が進んでいる。現在let-7bの遺伝子導入による細胞の分化・増殖能の検討を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Age-associated difference in gene expression of pediatric acute myelomoncytic lineage leukemia (FAB M4 and M5 subtypes) and its correlation with prognosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Jo A, Tsukimoto I, Ishii E, Asou N, Mitani S, Shimada A, Igarashi T, Hayashi Y Ichikawa H
  • 雑誌名: Br J Haematol 144 ページ: 917-929
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel gain-of-function mutation in the extracellular domain of the PDGFRA gene in infant acute lymphoblastic leukemia with t(4 ; 11) (q21 ; q23). (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiwatari M, Ono R, Taki T, Hishiya A, Ishii E, Kitamura T, Hayashi Y, Nosaka T
  • 雑誌名: Leukemia 22 ページ: 2279-2280
  • 査読あり
• [雑誌論文] 乳児白血病の病態と発症機序 (2008)
  • 著者名/発表者名: 石井榮一
  • 雑誌名: 愛媛医学 27 ページ: 220-224
• [学会発表] Nation-wide survey of infant leukemia in Japan : a report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (JPLSG). (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyamura T, Koh K, Tomizawa D, Kato K, Sato T, Sugita K, Takahashi Y, Ogawa A, Hirayama M, Saikawa Y, Hatanaka M, Hasegawa D, Oda M, Koike K, Kikuchi A, Horibe K, Ishii E
  • 学会等名: 50^<th> Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20081206-20081209