| 研究概要 |
重症ミオクロニーてんかん(SMEI)の姉妹例でGABA_A受容体γ2のサブユニット遺伝子異常を見いだした。HEK細胞を用いてGABA_A受容体を再構築し,変異γ2サブユニットの受容体の電気整理学的特性について,検討したところ,変異γ2サブユニットを有するGABA_A受容体の機能不全が確認された。さらにGABA_A受容体の各サブユニットを蛍光色素で標識し,細胞ない局在を観察したところ,変異γ2サブユニットを有するGABA_A受容体は細胞表面に発現されず,細胞内にとどまることが観察された。共焦点レーザー顕微鏡を用いた観察ではγ2サブユニットを有するGABA_A受容体は細胞表面に輸送されずER(小胞体)に蓄積することが観察された。これらの細胞のアポトーシスを評価したところ,正常のGABA_A受容体を発現した細胞に比べ,変異γ2サブユニットを有するGABA_A受容体ではアポトーシスが亢進していることが観察された。さらに姉妹のうち乳児期からの頻回のけいれんを来たし,死亡した姉の剖検脳標本で,GABA_A受容体が神経体で顆粒状に免疫染色されることを確認した。以上からSMEIでは欠陥イオンチャネルがERに異常蓄積し,ERストレスにより最終的には発熱やその他の因子により神経細胞死を引き起こすため予後不良となるとの仮説を支持した。現在,モデル動物を作成するための基礎実験おを行っており,動物作出によりさらに個体での病態を検討中する予定である。
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