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γセクレターゼは、アルツハイマー病(AD)発症機構に決定的な役割を果たすAbetaペプチドの産生を担うプロテアーゼであり、その活性制御は根本的治療法に結び付くことが期待されている。しかし同時にγセクレターゼはNotchなど様々な一回膜貫通型蛋白の切断・シグナル伝達にも関与している。そのため単純な活性阻害では重篤な副作用が生じることが明らかとなっており、AD治療においてはAbeta産生特異的なγセクレターゼ活性の制御法開発が求められている。現在までにいくつかの基質特異性を持つ低分子化合物が同定されているが、しかしその分子機構は明らかではない。申請者は本研究課題において、γセクレターゼの生化学・分子生物学、さらには低分子化合物を用いたケミカルバイオロジー・構造生物学的研究を駆使し、γセクレターゼに基質特異性を付与する分子機構の解明を目的として研究を遂行した。今年度においては、特に光親和性標識プローブ化したスルホンアミド型阻害剤について解析を行い、ICD産生に比べてAbeta産生を優位に抑制すること、またその標的分子候補を複数見出した。またシステインスキャニング法によって明らかとなったPSの構造に対して、AD発症にかかわるAbeta42産生を特異的に変化させるγセクレターゼモジュレーターについて解析を行い、これらの化合物が活性中心ポアに構造変化を起こさせ、活性に変化を与える可能性を見出した。また蛍光標識したγセクレターゼ阻害剤を用いた活性染色法の確立を目指し検討を行った。
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